Anterior Chamber-Associated Immune Deviation
Anterior chamber-associated immune deviation (ACAID) è una risposta immunitaria specializzata unica per l’occhio con cui gli agenti infettivi e altri antigeni introdotti nella camera anteriore inducono solo una risposta immunitaria altamente controllata che elimina efficacemente l’antigene provocante mentre limita le lesioni dello spettatore. Il processo implica l’assenza di alcuni meccanismi di risposta normalmente attivi in altri organi, così come l’aumento della tolleranza di alcuni antigeni. ACAID non è l’assenza di una risposta immunitaria ma, piuttosto, una risposta immunitaria vigorosa che favorisce meccanismi effettori specifici e una forma di non risposta selettiva. L’ACAID protegge l’occhio dal danno immunomediato antigene-specifico dell’ipersensibilità di tipo ritardato e dei linfociti B che secernono anticorpi che fissano il complemento. ACAID dipende da un ambiente immunitario intraoculare unico e da una risposta sistemica modificata.
Le molecole del complesso di istocompatibilità maggiore (MHC) di classe I sono espresse praticamente su tutte le cellule nucleate, ad eccezione dei neuroni del sistema nervoso centrale, dell’endotelio corneale e della retina. La bassa espressione delle molecole classiche MHC di classe I sull’endotelio corneale e sulla retina impedisce il targeting da parte dei linfociti T citotossici. Le molecole MHC di classe I regolano anche la citolisi mediata dalle cellule natural killer (NK). Le cellule NK sono programmate per distruggere qualsiasi cellula priva di molecole MHC di classe I, di solito cellule infette o cellule neoplastiche. Per evitare la distruzione mediata dalle cellule NK, le cellule endoteliali corneali e le cellule retiniche esprimono molecole MHC non classiche di classe Ib, che possono interagire con le cellule NK trasmettendo un segnale “off” e impedendo l’attivazione NK.
L’umor acqueo beneficia di molteplici molecole immunosoppressive solubili e legate alla membrana. Queste molecole sono rilasciate o espresse dall’endotelio corneale, dalle cellule del reticolo trabecolare, dall’epitelio posteriore dell’iride e dall’epitelio del corpo ciliare. Il fattore di crescita trasformante-β (TGF-β) è il mediatore molecolare più importante del privilegio immunitario. Le cellule presentanti l’antigene (APC) esposte al TGF-β promuovono la generazione di linfociti T regolatori (Treg) che sopprimono le risposte immunitarie. TGF-β modifica le APC inibendo l’espressione dell’interleuchina 12 (IL-12) e di CD40, molecole che sostengono i linfociti T attivati. Il TGF-β solubile induce anche l’espressione di TGF-β e IL-10 da parte delle APC. L’ormone stimolante i melanociti (α-MSH) induce anche la generazione di Treg e sinergizza con TGF-β. Il fattore di crescita trasformante (TGF-β2), α-MSH, e il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) inibiscono l’immunità innata interferendo con la produzione di ossido nitrico da parte dei macrofagi. TGF-β, α-MSH, e peptide intestinale vasoattivo inibiscono l’espressione dell’interferone-γ da parte dei linfociti T CD4+ attivati, modulando la differenziazione dei linfociti T helper. L’umor acqueo contiene proteine regolatrici del complemento che inattivano la cascata del complemento. L’endotelio corneale, l’iride e l’epitelio ciliare esprimono molecole legate alla membrana come CD86, TGF-β legato alla membrana e trombospondina-1 per indurre la conversione dei linfociti T attivati in Treg per contatto. Inoltre, l’espressione sulla superficie cellulare oculare del ligando di morte programmata-1/2 (PD-L1/PD-L2) e del ligando Fas (ligando CD95) può indurre l’apoptosi dei linfociti T attivati. Alcune proteine regolatrici del complemento sono legate alla membrana.
L’ACAID può essere separata in tre fasi: oculare, timica e splenica. L’induzione dell’ACAID inizia con la fase oculare e la cattura dell’antigene nella camera anteriore da parte dei macrofagi che servono come APC. Le APC oculari agiscono sotto l’influenza di molecole immunosoppressive solubili, principalmente TGF-β. Dopo aver catturato l’antigene, le APC iniziano a produrre la proteina infiammatoria macrofagica-2 (MIP-2). Le APC oculari attivate esprimono CD1d. Le molecole CD1d hanno una struttura simile alle molecole MHC di classe I, ma presentano antigeni lipidici piuttosto che peptidi. Entro 72 ore, le APC oculari che hanno catturato gli antigeni migrano verso e attraverso l’angolo iridocorneale ed entrano nel plesso venoso sclerale e nella circolazione venosa. Le APC oculari mobilizzate lasciano il globo prevalentemente attraverso il flusso sanguigno per raggiungere il timo e la milza.
La fase timica di ACAID mira a fornire linfociti T natural killer (NKT) necessari per la fase splenica. Nel timo, le APC oculari inducono la produzione di una popolazione unica di linfociti NKT (linfociti T CD4-CD8-NK1.1+). Solo le APC che esprimono CD1d possono avviare la generazione di questi linfociti NKT specializzati. I linfociti NKT timici migrano verso la milza entro 4 giorni dall’inizio dell’ACAID nel globo.
La fase splenica inizia quando le APC oculari che hanno catturato gli antigeni raggiungono la milza. Alcune delle caratteristiche uniche delle APC oculari includono l’espressione del recettore CD1d e del complemento 3b. Queste cellule mostrano anche un aumento della produzione di IL-10, IL-13 e MIP-2, ma una downregulation di IL-12. Inoltre, le APC oculari migrano verso le zone marginali composte prevalentemente da linfociti B piuttosto che verso aree bersaglio dominate da linfociti T. Una volta stabilite nella milza, le APC oculari secernono TGF-β, trombospondina-1 e interferone-α/β, creando un ambiente immunosoppressivo. Secernono anche MIP-2, un chemoattrattore per i linfociti NKT CD4+. Questi linfociti CD4+ NKT a loro volta producono RANTES, che interagisce con i linfociti B della zona marginale e recluta i linfociti T CD4+, i linfociti T γδ e i linfociti T CD8+ che si differenziano per diventare i Tregs ACAID allo stadio finale. I linfociti NKT timici sono necessari per produrre i Tregs, anche se il loro ruolo esatto non è ancora stato determinato.
Una popolazione di cellule Treg è CD4+, considerata “afferente” perché queste cellule sopprimono l’attivazione iniziale e la differenziazione dei linfociti T naive in cellule effettrici. Le cellule Treg afferenti di ACAID agiscono nel tessuto linfoide regionale. La seconda popolazione di cellule Treg è CD8+, considerata “efferente” perché questa popolazione inibisce l’espressione dell’ipersensibilità di tipo ritardato. Le cellule Treg efferenti dell’ACAID agiscono in periferia, compreso l’occhio.