Agenti cardiovascolari
Le ammine simpaticomimetiche (epinefrina, norepinefrina, fenilefrina, dopamina, dobutamina, efedrina e isoproterenolo) sono particolarmente suscettibili di interazioni farmacodinamiche tra farmaci. L’estensione e il significato di queste interazioni dipendono dalla selettività sia del farmaco oggetto che del farmaco precipitante per i tipi di recettori adrenergici. Gli antagonisti β-adrenergici generalmente antagonizzano gli effetti cardiaci e broncodilatatori dei simpaticomimetici.70 Tuttavia, il propranololo e altri antagonisti β-adrenergici non specifici (Tabella 118-6) possono aumentare la vasocostrizione prodotta con l’epinefrina. Di conseguenza, il paziente può sperimentare ipertensione e bradicardia.79,80 Il labetalolo possiede un’attività antagonista sia α1-adrenergica che β-adrenergica aspecifica, che produce un aumento della pressione sanguigna diastolica e una diminuzione della frequenza cardiaca quando viene somministrato durante un’infusione di epinefrina.79,80 Il metoprololo e forse altri antagonisti β1-cardioselettivi hanno effetti minimi sulla risposta pressoria quando vengono somministrati in concomitanza con l’epinefrina.79,80 Altre classi di farmaci possono interagire con i simpaticomimetici. Gli antagonisti α-adrenergici (per esempio, la fentolamina), se aggiunti a un regime contenente un simpaticomimetico, riducono la vasocostrizione e attenuano l’aumento della pressione sanguigna.70 Gli antidepressivi triciclici (per esempio, l’imipramina) tendono ad aumentare la risposta vasopressoria ai simpaticomimetici come l’epinefrina e la norepinefrina e le catecolamine come la fenilefrina. È stato dimostrato che questo effetto produce un’ipertensione grave e persistente nei pazienti che ricevono fenilefrina.70,79,80 Gli alcaloidi dell’ergot possono potenziare gli effetti vasopressori dei simpaticomimetici con pronunciata attività α-adrenergica (ad es, epinefrina, norepinefrina, fenilefrina).70,79,80 Gli antistaminici (difenidramina) e gli antidepressivi triciclici tendono a inibire l’assorbimento tissutale di epinefrina e norepinefrina. Possono anche aumentare la sensibilità degli adrenorecettori all’epinefrina.70
Gli anestetici generali (per esempio, sevoflurano) e gli idrocarburi alogenati (per esempio, alotano) tendono ad aumentare l’irritabilità cardiaca e a sensibilizzare il miocardio agli effetti aritmogenici dei simpaticomimetici. Tachicardia e aritmie (contrazioni premature ventricolari e fibrillazione) sono riportate con somministrazioni concomitanti.70 L’atropina tende anche a bloccare la bradicardia riflessa prodotta da epinefrina, noradrenalina e fenilefrina. Questo effetto a sua volta aumenta la risposta pressoria.70 Infine, la somministrazione concomitante di dopamina e fenitoina per via endovenosa (fosfenitoina) produce ipotensione e bradicardia nei casi riportati e negli studi sugli animali. Lo stato cardiovascolare deve essere monitorato attentamente quando questi farmaci vengono somministrati contemporaneamente.79,80
L’effetto farmacologico dei vasodilatatori, come il nitroprussiato di sodio, il minoxidil, l’idralazina e il diazoxide, viene aumentato sia dagli antagonisti β-adrenergici che dai diuretici. La diminuzione della resistenza vascolare sistemica e la conseguente riduzione della pressione arteriosa media forniscono stimoli per un aumento compensativo dell’attività del sistema nervoso simpatico. La normalizzazione della pressione sanguigna al set point è quindi mediata da un aumento della contrattilità cardiaca, un aumento della frequenza cardiaca e la stimolazione della via renina-angiotensina-aldosterone (RAA). Gli antagonisti β-adrenergici impediscono questo deflusso simpatico e quindi migliorano la risposta vasodilatatoria e ipotensiva. I diuretici bloccano anche la ritenzione compensatoria di sodio dalla via RAA e quindi riducono l’aumento della pressione arteriosa media che sarebbe stato prodotto dall’espansione del volume plasmatico.186 La caffeina, d’altra parte, aumenta la secrezione di renina.187 La caffeina può attenuare la risposta ipotensiva ai vasodilatatori. La combinazione di nitroprussiato di sodio e sildenafil può produrre effetti ipotensivi additivi. Alcuni studi hanno dimostrato che il sildenafil è efficace nel trattamento dell’ipertensione polmonare e delle malattie polmonari croniche nella terapia critica pediatrica e neonatale.138,188 L’aumento dell’uso di questo farmaco, soprattutto nei pazienti cardiopatici, ha reso necessaria una maggiore sorveglianza delle potenziali interazioni. Il contatto tra le molecole di nitroprussiato di sodio e gli eritrociti o la parete vascolare provoca la generazione di ossido nitrico. L’ossido nitrico stimola successivamente il sistema del secondo messaggero della guanosina monofosfato ciclico (cGMP) nella muscolatura liscia vascolare su attivazione della guanil ciclasi solubile. Il processo molecolare di aumento delle concentrazioni intracellulari di cGMP si traduce in vasodilatazione e nel conseguente effetto fisiologico di riduzione della pressione sanguigna. Il sildenafil aumenta la risposta al cGMP attraverso l’inibizione selettiva della fosfodiesterasi di tipo 5, l’enzima che catalizza la degradazione del cGMP. Pertanto il sildenafil può reagire in modo simile ad altri farmaci (nitroglicerina, idralazina) che promuovono la generazione di una specie di ossido nitrico. Tuttavia, studi preliminari sugli animali suggeriscono che la somministrazione concomitante di sildenafil con nitroglicerina non comporta un effetto di riduzione della dose di nitroglicerina. Il sildenafil è metobolizzato dagli enzimi del citocromo P450 3A4 che provoca un potenziale di interazione significativo con gli inibitori del CYP3A4. Le concentrazioni di sildenafil sono state aumentate fino al 182% se combinate con l’eritromicina.189 Si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti per un aumento degli effetti ipotensivi del sildenafil se la somministrazione concomitante di inibitori del CYP3A4, come macrolidi, cimetidina o antifungini azolici, non può essere evitata. Sebbene il meccanismo d’azione non sia chiaro, la somministrazione concomitante di indometacina con idralazina può ridurre l’effetto ipotensivo dell’idralazina.190
I farmaci antiaritmici amiodarone, disopiramide e chinidina sono substrati dell’isoforma CYP3A4 del sistema enzimatico P450. I livelli plasmatici di questi antiaritmici possono aumentare e produrre effetti avversi quando combinati con inibitori del CYP3A4 come gli antibiotici macrolidi (claritromicina, eritromicina, azitromicina), gli antifungini azolici (fluconazolo, itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo), e altri inibitori vari come la ciclosporina, i calcioantagonisti (diltiazem e verapamil), e succo di pompelmo. Al contrario, i livelli plasmatici diminuiscono quando la terapia è combinata con farmaci che sono noti induttori enzimatici, tra cui fenobarbital, carbamazepina, fenitoina, oxcarbazepina, primidone e rifampicina. I farmaci antiaritmici flecainide, mexiletina e propafenone sono substrati del CYP2D6. La terapia concomitante con gli inibitori enzimatici del CYP2D6, inclusi amiodarone, cimetidina, difenidramina, fluoxetina, paroxetina, aloperidolo, propafenone e chinidina, potrebbe provocare tossicità.79,80
Come substrato della Pgp, la digossina presenta una clearance renale e non renale ridotta quando un inibitore della Pgp viene aggiunto al regime di farmaci. I livelli plasmatici della digossina possono raddoppiare o quadruplicare, richiedendo uno stretto monitoraggio della tossicità della digossina. Gli inibitori della Pgp includono amiodarone, claritromicina, ciclosporina, diltiazem, eritromicina, ketoconazolo, itraconazolo, propafenone, chinidina e verapamil.79,80
Le interazioni farmacodinamiche con farmaci che modulano la conduzione del nodo atrioventricolare (AV) possono produrre effetti avversi clinicamente significativi, che includono blocco cardiaco, bradicardia e altre aritmie. Le terapie concomitanti con gli agenti antiaritmici, gli antagonisti dei canali del calcio e gli antagonisti β-adrenergici devono essere monitorati attentamente o addirittura rivalutati.191 I pazienti con gravi squilibri elettrolitici possono essere suscettibili alle tossicità della digossina. Ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipercalcemia sono tutte condizioni che possono essere indotte dai farmaci. Pertanto, i farmaci possono interagire con la digossina in modo indiretto attraverso l’alterazione dell’omeostasi elettrolitica. I diuretici dell’ansa, i diuretici tiazidici, l’amfotericina B, i corticosteroidi, i lassativi e il sodio polistirene solfonato possono contribuire alla tossicità della digossina.70
Gli antagonisti dei canali del calcio sono stati coinvolti in diverse interazioni farmacocinetiche comuni che coinvolgono i substrati del CYP3A. Inoltre, gli inibitori del CYP3A possono causare interazioni significative con gli antagonisti dei canali del calcio. Queste interazioni possono portare a una pressione sanguigna diastolica più bassa, frequenza cardiaca più alta e altri effetti collaterali legati alla vasodilatazione.192-196 Gli induttori del CYP3A4 sono implicati nella ridotta efficacia dei calcio antagonisti.191 Il droperidolo influisce sulla ripolarizzazione cardiaca, prolunga l’intervallo QT/QTc e, se somministrato contemporaneamente ai calcio antagonisti, aumenta il rischio di prolungamento QT/QTc, torsades de pointes e arresto cardiaco.197 La somministrazione concomitante di fentanyl e nicardipina può provocare una grave ipotensione.198 La consapevolezza delle potenziali interazioni farmaco-farmaco è necessaria quando si somministrano antagonisti dei canali del calcio.
Gli antagonisti beta-adrenergici sono associati ad una varietà di interazioni farmaco-farmaco farmacodinamiche e farmacocinetiche. L’uso concomitante di un antagonista β-adrenergico e verapamil o diltiazem può risultare in effetti inotropi negativi additivi e può potenziare le anomalie di conduzione.199,200 La sospensione improvvisa della clonidina quando viene utilizzata in concomitanza con un antagonista β-adrenergico può esagerare i sintomi di ipertensione di rimbalzo associati alla sospensione della clonidina.201-203 Il probabile meccanismo di questa interazione è l’agonismo α-adrenergico non contrastato. L’uso di amiodarone con antagonisti β-adrenergici potenzia la bradicardia, l’arresto sinusale e il blocco AV.198 L’anestesia con Fentanyl in combinazione con antagonisti β-adrenergici e antagonisti dei canali del calcio è stata notata per causare ipotensione.198a
Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina sono stati coinvolti in una varietà di interazioni farmaco-farmaco. I disturbi elettrolitici sono una fonte importante di complicazioni con queste interazioni farmaco-farmaco. I diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone) in combinazione con gli ACEI causano aumenti dei livelli di potassio nel siero.204 Nesiritide, un farmaco spesso usato per trattare l’insufficienza cardiaca scompensata, può sopprimere il sistema renina-angiotensina-aldosterone; pertanto, è importante monitorare i pazienti per una grave ipotensione quando si somministra questo farmaco insieme agli ACEI.205
I diuretici ad anello inducono ipokaliemia e ipomagnesiemia e, se somministrati in concomitanza con il droperidolo, possono precipitare il prolungamento del QT.197 Inoltre, la furosemide può produrre tossicità della digitale se somministrata in concomitanza con la terapia con la digitale attraverso questo stesso meccanismo.141,207 Esiste un rischio maggiore di nefrotossicità e ototossicità quando la furosemide e gli aminoglicosidi vengono somministrati in concomitanza.208