Gli scienziati dell’Harvard Stem Cell Institute offrono una nuova speranza per i 30.000 americani che vivono con una malattia paralizzante e fatale senza una causa conosciuta.
L’uomo di punta dei New York Yankee Lou Gehrig stava avendo una pessima stagione nel 1939. Conosciuto per il suo record di fuoricampo e per il numero di partite perfette, il cosiddetto “cavallo di ferro” aveva improvvisamente problemi a mantenere l’equilibrio e a prendere le palle volanti. A Gehrig fu presto diagnosticata una malattia rara, tardiva e fatale che avrebbe preso il suo nome.
La malattia di Lou Gehrig, più formalmente conosciuta come Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA), è una condizione neurodegenerativa che comporta la rottura dei motoneuroni nel cervello e nel midollo spinale. Le persone con la SLA possono sperimentare debolezza negli arti seguita da una paralisi rapida e progressiva che porta all’insufficienza respiratoria. Ogni anno, oltre 5.000 americani vengono diagnosticati con la SLA, che colpisce principalmente le persone tra i quaranta e i settanta anni. La causa della SLA è in gran parte sconosciuta e attualmente non esiste una terapia efficace.
Una malattia complessa
Diversi fattori contribuiscono alla difficoltà di trovare terapie efficaci per la SLA. Il novanta per cento dei casi sono sporadici, il che significa che sono causati da una combinazione di mutazioni genetiche e/o presunte variabili ambientali. Solo il dieci per cento dei casi di SLA sono causati da forme ereditate di geni noti. Questa diversità di cause potenziali significa che qualsiasi terapia sarebbe efficace solo su un certo sottoinsieme di pazienti. Inoltre, fino a poco tempo fa, non c’era modo di testare se un farmaco avrebbe funzionato anche sui motoneuroni, le cellule colpite nella SLA, perché non potevano essere ottenuti in gran numero.
Cellular Insights
Gli scienziati dell’Harvard Stem Cell Institute (HSCI) sono leader nella ricerca di una terapia efficace per la SLA. Il ritmo accelerato dei progressi nella biologia delle cellule staminali all’HSCI ha permesso la produzione di milioni di motoneuroni generati da cellule staminali embrionali di topo derivate da modelli di malattia genetica della SLA, così come da normali cellule staminali embrionali umane.
In un balzo in avanti per il campo, gli scienziati dell’HSCI hanno anche derivato cellule staminali pluripotenti indotte umane – cellule mature che vengono manipolate per tornare allo stato di cellule staminali – dalla pelle e dal sangue di pazienti con SLA. Questo risultato significa che la malattia può essere studiata in un piatto di coltura di laboratorio pieno di cellule responsabili di questa condizione devastante, permettendo agli scienziati dell’HSCI di identificare nuove terapie per la SLA.
I motoneuroni umani derivati da pazienti affetti da SLA sono stati utilizzati dal membro principale della facoltà dell’HSCI Kevin Eggan, PhD, per ottenere nuove informazioni sullo sviluppo e sulla progressione della malattia. Il suo gruppo ha scoperto un segnale tossico prodotto da cellule neuronali accessorie – chiamate cellule gliali – che compromette la sopravvivenza dei motoneuroni nei pazienti affetti da SLA, una caratteristica precedentemente non apprezzata della malattia.
Un nuovo modello di scoperta di farmaci
Inoltre, l’investimento dell’HSCI nel Therapeutic Screening Center ha reso possibile lo screening di diversi candidati farmaci per la SLA. Lee Rubin, PhD, membro del comitato esecutivo dell’HSCI, ha identificato due piccole molecole e le loro vie di segnalazione che promuovono la sopravvivenza dei motoneuroni umani derivati da pazienti affetti da SLA. Insieme, i membri dei laboratori Rubin e Eggan hanno sperimentato un metodo per profilare questi composti candidati, così come i precedenti candidati clinici, contro un pannello di sessanta popolazioni di motoneuroni derivati da singoli pazienti SLA e cellule cutanee di controllo. Attraverso questa cosiddetta “sperimentazione clinica in vitro”, questi scienziati dell’HSCI si aspettano di essere in grado di identificare quei composti che funzionano sul maggior numero di pazienti, nonché di identificare quei sottoinsiemi di pazienti che rispondono meglio ai candidati farmaci selezionati.
I dati preliminari sui composti profilati dai laboratori Rubin e Eggan sono coerenti con l’efficacia nota delle attuali terapie della SLA, e suggeriscono inoltre che i due composti candidati dell’HSCI sono altamente attivi in confronto. Se questo test si dimostrerà un modello di sviluppo dei farmaci e sarà veramente predittivo della risposta clinica, avrà profonde implicazioni per aumentare notevolmente l’efficienza con cui vengono scoperte e sviluppate terapie efficaci per malattie complesse, estendendo così le implicazioni di questo lavoro ben oltre la SLA.