All About Dabigatran Reversal in the ED

Una donna di 67 anni viene portata da EMS dopo aver sviluppato un forte mal di testa a casa con associato vomito e stato mentale alterato. La sua storia medica passata è significativa per l’ipertensione e la fibrillazione atriale, per la quale prende atenololo e dabigatran (Pradaxa). La paziente è sonnolenta, e dopo aver rapidamente messo in sicurezza le sue vie aeree, la mandate a fare una TAC alla testa. La TC mostra un’emorragia intraparenchimale. Dopo aver chiamato il neurochirurgo di turno, consideri le opzioni per l’inversione dell’anticoagulazione. Sai che devi invertire la sua anticoagulazione, ma come?

I nuovi anticoagulanti orali (NOACs) stanno salendo alle stelle in popolarità, sostituendo il warfarin come anticoagulanti di prima linea per molti pazienti. Dabigatran è un inibitore diretto della trombina usato per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale e per il trattamento e la prevenzione secondaria del tromboembolismo venoso. Dabigatran e altri NOAC hanno diversi vantaggi rispetto al warfarin. La loro farmacocinetica è più semplice, non hanno le fastidiose interazioni alimentari e farmacologiche che affliggono il warfarin, non richiedono monitoraggio e frequenti aggiustamenti della dose e, soprattutto, comportano un minor rischio di complicanze emorragiche maggiori.

Tuttavia, una preoccupazione importante è che a differenza del warfarin, che può essere invertito con concentrati di complesso protrombinico (PCC) o plasma fresco congelato e vitamina K, dabigatran e gli altri NOAC non avevano un agente invertitore dedicato. Questo ha reso i medici d’emergenza e altri che prevedono gli scenari peggiori un po’ nervosi. Anche se i NOAC sono associati a meno complicazioni gravi di sanguinamento rispetto al warfarin, possono ancora verificarsi sanguinamenti pericolosi per la vita. Come dovremmo gestire il paziente su dabigatran con un’emorragia intracranica? O il paziente traumatizzato che richiede un intervento chirurgico d’urgenza per una lacerazione al fegato e che per caso è sotto dabigatran? Sono stati proposti metodi alternativi di inversione, come l’uso di PCC a tre o quattro fattori, plasma fresco congelato o anche emodialisi di emergenza per rimuovere l’anticoagulante in circolazione. Tuttavia, l’efficacia di questi metodi è stata messa in discussione, e sono stati sollevati problemi di sicurezza per quanto riguarda il rischio trombotico di PCC.

Nell’ottobre 2015 la FDA statunitense ha approvato un agente di inversione specifico per il dabigatran. Idarucizumab, commercializzato come Praxbind, è un frammento di anticorpo monoclonale (Fab) che si lega direttamente a dabigatran, neutralizzando la sua attività. È approvato per l’inversione dell’anticoagulazione in pazienti con dabigatran che richiedono un intervento chirurgico urgente o in pazienti con emorragie pericolose per la vita. Dabigatran inibisce la trombina, che catalizza una delle fasi finali della cascata della coagulazione. Idarucizumab inverte gli effetti anticoagulanti di dabigatran legandosi strettamente a dabigatran con un’affinità 350 volte maggiore della trombina, liberando così la funzionalità della trombina nella cascata della coagulazione.

Gli studi dimostrano che la somministrazione di idarucizumab a giovani volontari sani, a volontari più anziani di 65-80 anni e a volontari di 45-80 anni con insufficienza renale lieve o moderata ha portato alla completa inversione degli effetti anticoagulanti di dabigatran in pochi minuti senza alcun effetto procoagulante. Questa inversione dell’anticoagulazione dura 24 ore, il che è un vantaggio rispetto alla PCC, che ha effetti più transitori. Un avvertimento importante è che ci deve essere dabigatran nel flusso sanguigno per idarucizumab per avere qualche effetto. Una volta che il dabigatran viene eliminato dai reni, l’idarucizumab non avrà nulla a cui legarsi e non avrà alcun effetto. Si raccomanda di somministrarlo se l’ultima dose di dabigatran è stata nelle ultime 24-48 ore. Ci può essere qualche beneficio di tempi più lunghi in pazienti con insufficienza renale, che avranno un tasso di clearance più lento del dabigatran. Infine, trattandosi di un anticorpo monoclonale, è altamente specifico per il dabigatran. Non invertirà gli effetti anticoagulanti di coumadin, plavix, o altri NOACs come rivaroxaban.

Anche i dati su idarucizumab in pazienti che stanno effettivamente sanguinando o che vengono operati sembrano favorevoli. Lo studio Reversal Effects of Idarucizumab on Active Dabigatran (RE-VERSE AD), un grande studio internazionale di coorte prospettico su pazienti con dabigatran che ricevono idarucizumab per gravi emorragie o prima di una procedura chirurgica urgente, è ancora in corso. Un’analisi preliminare dei primi 90 pazienti ha rivelato che idarucizumab ha ripristinato rapidamente e completamente i parametri di coagulazione nell’88-98% dei pazienti che avevano tempi di coagulazione elevati al basale. Tra i pazienti che hanno subito un intervento chirurgico, l’emostasi è stata riportata normale nel 92%, con una compromissione da lieve a moderata nell’8%. Solo uno dei 90 pazienti (1%) ha avuto un evento trombotico entro 72 ore dalla somministrazione di idarucizumab. Questi dati rispecchiano i dati di sicurezza ed efficacia di idarucizumab dai precedenti studi sull’uomo e sugli animali.

Dosaggio

La dose approvata dalla FDA per idarucizumab è di 5 mg, che viene somministrata in due dosi separate di 2,5 mg per via endovenosa infuse in 5 minuti. La seconda dose deve essere somministrata entro 15 minuti dalla prima infusione. Non c’è nessun cambiamento di dosaggio necessario per la compromissione renale o epatica.

Eventi avversi

Le reazioni avverse sono rare e includono mal di testa (5%) e ipokaliemia (7%). Ci sono rapporti di casi di complicazioni gravi in pazienti che ricevono idarucizumab, tra cui ictus ischemico acuto, arresto cardiaco, NSTEMI, DVT e PE, ma l’incidenza è ritenuta estremamente bassa.

Avvertenze

Le controindicazioni includono ipersensibilità a idarucizumab o a qualsiasi componente della formulazione. Rischi/benefici dell’anticoagulazione devono essere considerati prima di invertire l’anticoagulazione con idarucizumab, poiché lo stato di malattia sottostante può predisporre ad eventi trombotici. Tuttavia, poiché è tipicamente riservato alle emorragie pericolose per la vita, la scala tipicamente favorirebbe il suo uso. Anche il costo è una considerazione. Non tutti i dipartimenti di emergenza possono essere in grado di immagazzinare idarucizumab a causa del bisogno infrequente e del suo costo.

Gravidanza

Non ci sono studi su modelli umani o animali di gravidanza. Non è noto se idarucizumab viene escreto nel latte materno.

Costo

Una singola dose da 2,5 mg/50 mL di idarucizumab costa $2.100, quindi il trattamento raccomandato con due dosi costa $4.200. Questo è leggermente più economico di quattro fattori PCC, che costa circa $5.000 per un paziente di 80 kg.

Karen Serrano, MD, e Christina Shenvi, MD, sono professori di medicina d’urgenza presso l’Università del North Carolina. Shenvi autori RX Pad ogni mese in EPM. Una versione di questo articolo è originariamente apparsa su Emergency Physicians Monthly.