Adiponectin
Adiponectin è prodotta prevalentemente dal tessuto adiposo ed è un’altra adipocita-specifica. È stata scoperta da diversi gruppi ed è storicamente indicata anche come adipoQ, Acrp30, apM1 e GBP28. L’adiponectina è stata ampiamente studiata fin dalla sua scoperta negli anni ’90 e si ritiene che abbia molteplici effetti benefici sul metabolismo tra cui effetti insulino-sensibilizzanti, antinfiammatori e antiapoptotici in parte non solo attivando la protein chinasi attivata AMP (AMPK) ma anche migliorando il metabolismo degli sfingolipidi. È presente in forma globulare, come trimeri (basso peso molecolare), esameri (peso molecolare medio), o 12-18 multimeri (alto peso molecolare) nel sangue (3-30 mcg ml- 1). Alcuni studi suggeriscono che la forma ad alto peso molecolare sembra essere la forma biologicamente attiva perché si correla meglio con i parametri metabolici nell’uomo. È unica in quanto il suo livello nel tessuto adiposo e nel plasma diminuisce all’aumentare del grasso corporeo. Inoltre, i fattori proinfiammatori come TNF e IL-6 diminuiscono l’espressione dell’adiponectina mentre gli agonisti PPAR-γ promuovono la differenziazione degli adipociti e la produzione e/o secrezione di adiponectina.
L’adiponectina migliora la disfunzione metabolica legata all’obesità. L’adiponectina diminuisce il contenuto di trigliceridi epatici e intramiocellulari migliorando l’ossidazione degli acidi grassi e quindi migliora la sensibilità all’insulina nel fegato e nel muscolo scheletrico. Questi effetti sembrano essere mediati in parte dal potenziamento dell’attività AMPK. Nel tessuto adiposo, l’adiponectina aumenta il numero di adipociti in modo paracrino. Nei topi con diete ad alto contenuto di grassi, la carenza di adiponectina esacerba l’insulino-resistenza indotta dalla dieta, mentre la sovraespressione di adiponectina nei topi ob/ob risulta in una migliore sensibilità insulinica aumentando la massa del tessuto adiposo sottocutaneo. La somministrazione di adiponectina diminuisce il contenuto di trigliceridi epatici e del muscolo scheletrico e migliora la sensibilità all’insulina nei topi obesi KKAy (topi KK che sovraesprimono agouti). Negli esseri umani, le concentrazioni di adiponectina circolanti, che sono fortemente correlate con l’espressione dell’adiponectina nell’adipe sottocutaneo addominale, sono state inversamente associate con il BMI e la percentuale di grasso corporeo. I livelli plasmatici di adiponectina sono fortemente correlati con la sensibilità all’insulina del muscolo epatico e scheletrico indipendentemente dal BMI. L’aumento dei livelli plasmatici di adiponectina in risposta al trattamento con pioglitazone, un agonista PPAR-γ, in pazienti con diabete di tipo 2 è correlato alla riduzione del contenuto di grasso epatico e al miglioramento della sensibilità insulinica epatica e periferica. I livelli plasmatici di adiponectina sono inversamente associati allo spettro della malattia non alcolica del fegato grasso (steatoepatite < steatosi semplice < istologia epatica normale), ai gradi di necroinfiammazione epatica e ai marcatori di danno epatico come l’alanina aminotransferasi elevata. L’adiponectina migliora anche la funzione delle cellule β. L’adiponectina aumenta la secrezione di insulina mediata dal glucosio e la trascrizione dell’insulina. I livelli plasmatici di adiponectina sono associati alla funzione delle cellule β e al rischio di sviluppare il diabete di tipo 2 nell’uomo.
L’adiponectina ha effetti antinfiammatori che contribuiscono ai suoi effetti metabolici benefici. I topi privi di adiponectina avevano una maggiore espressione di TNF nel tessuto adiposo e concentrazioni circolanti di TNF. Al contrario, la sovraespressione di adiponectina nei topi ob/ob ha diminuito l’infiltrazione di macrofagi nel tessuto adiposo e l’espressione di TNF e IL-6. La somministrazione di adiponectina ha migliorato l’infiammazione epatica alcolica e non alcolica. L’adiponectina inibisce la trasformazione delle cellule di schiuma, la produzione di TNF stimolata dal lipopolisaccaride (LPS) e l’attivazione di NFκB mediata dal recettore Toll-like. Stimola l’espressione di citochine antinfiammatorie come IL-10 nei macrofagi. L’adiponectina guida anche la polarizzazione dei macrofagi verso il tipo antinfiammatorio o M2. Negli esseri umani, l’associazione negativa di adiponectina con vari marcatori di infiammazione è stata riportata. Tuttavia, se l’adiponectina ha un effetto indipendente dall’adiposità è controverso. Inoltre, l’adiponectina è paradossalmente aumentata nelle classiche malattie infiammatorie croniche come l’artrite reumatoide e si ritiene che svolga un ruolo proinfiammatorio ancora da definire con precisione.
L’adiponectina svolge anche un ruolo cardioprotettivo. L’adiponectina diminuisce l’espressione delle molecole di adesione cellulare e l’attaccamento dei monociti all’endotelio. L’adiponectina inibisce la trasformazione dei macrofagi in cellule di schiuma diminuendo l’espressione dei recettori scavenger di classe A e del colesterolo intracellulare. L’adiponectina aiuta a mantenere le funzioni endoteliali attivando la NO sintasi endoteliale, prevenendo l’apoptosi delle cellule endoteliali e promuovendo la produzione di PGE2. L’adiponectina inibisce la proliferazione delle cellule muscolari lisce e l’aggregazione e l’attivazione delle piastrine. L’adiponectina inibisce la metalloproteinasi tissutale che gioca un ruolo importante nell’assottigliamento e nella fissurazione dei tappi fibrosi della placca aterosclerotica. Di conseguenza, l’adiponectina contribuisce a mantenere la stabilità della placca aterosclerotica. Inoltre, l’adiponectina protegge il miocardio dalle lesioni da riperfusione e previene il rimodellamento cardiaco patologico da sovraccarico di pressione o a seguito di un infarto miocardico. Negli esseri umani, il livello di adiponectina nel plasma è stato associato al rischio di CAD e di infarto del miocardio dopo l’aggiustamento di BMI, diabete e altri fattori di rischio. Inoltre, l’ipoadiponectinemia era indipendentemente associata a lesioni coronariche complesse in pazienti con malattia coronarica. Come nelle classiche malattie infiammatorie, l’adiponectina è paradossalmente elevata nella malattia cardiovascolare allo stadio terminale o nell’insufficienza cardiaca congestizia avanzata. Il meccanismo (s) e le implicazioni di adiponectina elevata in questa impostazione non sono noti.
In sintesi, molteplici effetti benefici di adiponectina in malattie cardiometaboliche sono stati riportati. Tuttavia, un ruolo causale dell’adiponectina nella disfunzione metabolica nell’uomo è stato messo in discussione. Inoltre, gli effetti terapeutici della somministrazione di adiponectina nell’uomo non sono stati riportati. Uno studio recente che utilizza la randomizzazione mendeliana ha sostenuto il ruolo causale dell’adiponectina nell’insulino-resistenza dimostrando un’associazione tra il polimorfismo del gene dell’adiponectina e la sensibilità all’insulina.