Cambio di classe isotipica
Gli anticorpi possono essere di diverse varietà, note come isotipi o classi. Nei mammiferi placentari ci sono cinque isotipi di anticorpi: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. Ognuno di essi è chiamato con un prefisso “Ig” che sta per immunoglobulina (un altro nome per l’anticorpo) e differiscono nelle loro proprietà biologiche, nelle loro sedi funzionali e nella capacità di affrontare diversi antigeni.
L’isotipo anticorpale di una cellula B cambia durante lo sviluppo e l’attivazione cellulare. Le cellule B immature, che non sono mai state esposte a un antigene, sono note come cellule B ingenue ed esprimono solo l’isotipo IgM in una forma legata alla superficie cellulare. Le cellule B iniziano ad esprimere sia le IgM che le IgD quando raggiungono la maturità; la co-espressione di entrambi questi isotipi immunoglobulinici rende la cellula B “matura” e pronta a rispondere ad un antigene. L’attivazione della cellula B segue l’impegno della molecola di anticorpo legata alla cellula con un antigene, inducendo la cellula a dividersi e differenziarsi in una cellula che produce anticorpi, chiamata plasmacellula. In questa forma attivata, la cellula B inizia a produrre anticorpi in forma secreta piuttosto che in forma legata alla membrana. Se queste cellule B attivate incontrano specifiche molecole di segnalazione attraverso i loro recettori CD40 e citochine (entrambi modulati dalle cellule T helper), subiscono la commutazione di classe degli anticorpi per produrre anticorpi IgG, IgA o IgE (da IgM o IgD) che hanno ruoli definiti nel sistema immunitario.
La commutazione di classe delle immunoglobuline (o commutazione isotipica, o commutazione isotipica, o ricombinazione di classe (CSR)) è un meccanismo biologico che cambia la produzione di anticorpi di una cellula B da una classe all’altra; per esempio, da un isotipo chiamato IgM a un isotipo chiamato IgG. Durante questo processo, la porzione di regione costante della catena pesante dell’anticorpo viene cambiata, ma la regione variabile della catena pesante rimane la stessa (i termini “costante” e “variabile” si riferiscono ai cambiamenti o alla loro mancanza tra gli anticorpi che hanno come bersaglio epitopi diversi). Poiché la regione variabile non cambia, il cambio di classe non influisce sulla specificità dell’antigene. Invece, l’anticorpo mantiene l’affinità per gli stessi antigeni, ma può interagire con diverse molecole effettrici. Questo permette a diverse cellule figlie della stessa cellula B attivata di produrre anticorpi di diversi isotipi o sottotipi (ad esempio IgG1, IgG2 ecc.).
La commutazione di classe avviene tramite un meccanismo chiamato ricombinazione di commutazione di classe (CSR). La ricombinazione del cambio di classe è un meccanismo biologico che permette alla classe di anticorpi prodotta da una cellula B attivata di cambiare durante un processo noto come isotipo o cambio di classe. Durante la CSR, porzioni del locus della catena pesante dell’anticorpo vengono rimosse dal cromosoma e i segmenti di gene che circondano la porzione eliminata vengono ricongiunti per mantenere un gene funzionale dell’anticorpo che produce anticorpo di un isotipo diverso. Le rotture a doppio filamento vengono generate nel DNA in corrispondenza di motivi nucleotidici conservati, chiamati regioni switch (S), che si trovano a monte dei segmenti genici che codificano le regioni costanti delle catene anticorpali pesanti; queste si verificano adiacenti a tutti i geni della regione costante della catena pesante ad eccezione della catena δ. Il DNA viene intaccato e rotto in due regioni S selezionate dall’attività di una serie di enzimi, tra cui l’attivatore indotto (citidina) deaminasi (AID), l’uracile glicosilasi del DNA e le endonucleasi apirimidiche/apuriniche (AP). Il DNA intermedio tra le regioni S viene successivamente eliminato dal cromosoma, rimuovendo gli esoni della regione costante della catena pesante μ o δ indesiderati e permettendo la sostituzione di un segmento genico della regione costante γ, α o ε. Le estremità libere del DNA sono ricongiunte da un processo chiamato non-homologous end joining (NHEJ) per collegare l’esone del dominio variabile all’esone del dominio costante desiderato a valle della catena pesante anticorpale. In assenza di non-homologous end joining, le estremità libere del DNA possono essere ricongiunte da un percorso alternativo orientato verso le giunzioni microomologiche. Con l’eccezione dei geni μ e δ, solo una classe di anticorpi è espressa da una cellula B in qualsiasi momento.
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