Review
Az “őssejt” egy olyan sejtvonalra használt kifejezés, amely képes több más sejttípussá differenciálódni. A mezenchimális őssejtek (MSC) klinikai szempontból e vonal legfontosabb tagjai. A szervezet számos szövete ad otthont ezeknek a multipotens sejteknek, a legnagyobb forrás a csontvelő. A test egyes speciális helyei várhatóan szintén otthont adnak ennek a populációnak, mint például a zsírszövet, a tüdő és az erek . Ezek közül az érrendszeri endotélbélés kardiovaszkuláris szempontból érdekes. A gyors osztódás és differenciáltabb formákká érés tulajdonsága alapján az őssejtek hasznos eszköznek tekinthetők a HF kezelésében. Hasznosságuk és gyakorlati alkalmazásuk bizonyítására kiterjedt tanulmányok folynak. Az elmúlt évtizedek óta átültetik őket a beteg szívszövetekbe, és várhatóan a sérült és heges területeket normális szívizommal helyettesítik. Ma már tudjuk, hogy előnyeik túlmutatnak veleszületett differenciáló képességükön. Az újabb vizsgálatok rámutatnak, hogy az őssejtek legjelentősebb aspektusa az a képességük, hogy különböző hormonszerű anyagokat és növekedési faktorokat szekretáljanak. Ezek az anyagok kémiailag hatnak az olyan területekre, mint a sérült szívizom és az érfal endotheliuma, és előnyös válaszokat eredményeznek. Ezek a parakrin hatások nagyságrendben és előnyökben felülmúlják helyreállító funkciójukat. Például megakadályozhatják a sejthalált és új erek kihajtását idézhetik elő az iszkémiás területek ellátására .
A mononukleáris sejtek (MNC) az őssejtek még nagyobb populációját alkotják. Mind a csontvelőből származó MNC-ket, mind az MSC-ket egymástól függetlenül alkalmazták a HF kezelésében. Kémiai viselkedésüket úgy vizsgálták, hogy különböznek egymástól. Az MSC-k inkább regeneratív és vaszkuláris proliferatív képességgel rendelkeznek, míg az MNC-k inkább a gyulladás kedvező formáinak kiváltásával hatnak . Ez a megfigyelés kiemelkedő jelentőségű perspektívát ad az SCT-hez, azt sugallva, hogy ez a terápia a felhasznált sejtek típusától függően eltérő válaszokat eredményezhet. Az eredmények attól függően is változnak, hogy a sejtek magukból a betegekből vagy donorból származnak-e (autológ vs. allogén források). Mindezek együttesen azt sugallják, hogy az SCT egy összetett és többdimenziós kezelési vonal, és több tényező játszik szerepet az előnyök és kockázatok meghatározásában.
Egy 2005-ben közzétett korlátozott, randomizált kontrollvizsgálat (RCT) 20 olyan beteget vizsgált, akiknek ischaemiás HF-je volt, és a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) dokumentáltan a normálérték 35%-ánál kisebb . Az őssejteket a kísérleti csoportba tartozó betegek szubepikardiális területeire juttatták be. A vizsgálat az LVEF növekedését mutatta ki a kezelés előtti 29,4%-os értékről 46,1%-ra azoknál az ischaemiás HF-ben szenvedő betegeknél, akik autológ SCT-t és koszorúér-bypass-transzplantációt (CABG) kaptak, szemben a csak CABG-t kapott kontrollcsoport 30,7%-ról 37,2%-ra történő növekedésével. Mellékhatásokat egyik csoportban sem észleltek. Klinikai szempontból ez egy figyelemre méltó eredmény volt az SCT javára.
Egy 2006-os vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknek a kórtörténetében akut myocardialis infarktus (MI) volt, amelyet sikeresen kezeltek trombolízissel vagy antikoagulációval . Az őssejtek alkalmazása ezeknél a betegeknél a kardiovaszkuláris halálozás és az akut iszkémiás események kiújulásának jelentős csökkenését mutatta az LVEF egyidejű növekedése mellett. A medián értéknél alacsonyabb LVEF-fel rendelkező betegeknél mutatkozott a legnagyobb funkciójavulás. Ebben a vizsgálatban azonban az őssejteket a koszorúerekbe juttatták be.
Az intrakoronáriás vagy szubepikardiális útvonal említését az indokolja, hogy ezek az őssejtek bejuttatásának biztonságosabb technikái. A többi módszer, amely a szívizomzatba történő közvetlen befecskendezéssel jár, az injekciós hely helyi károsodásának és az aritmiák kockázatát hordozza magában . Ezeket a ritmuszavarokat az injekciók okozta gyulladás és hegesedés válthatja ki. Ezenkívül a beültetett sejtek integrációjának lehetnek olyan fizikai és elektrofiziológiai hatásai, amelyek növelik az aritmogenitást. Ezek a kockázatok csökkenthetők az őssejtek bejuttatásának biztonságosabb módjainak megválasztásával.Egy másik említésre méltó pont, hogy a ritmuszavarok kockázata a legerősebben a vázizom eredetű őssejtekhez kapcsolódik. A “Myoblast Autologous Grafting in Ischemic Cardiomyopathy” (MAGIC) vizsgálat egy olyan klinikai tanulmány volt, amely ezt az összefüggést vizsgálta. Nem találtak javulást az LVEF-ben a vázizom eredetű őssejtek alkalmazásával . Ez a vizsgálat ritmuszavarokat is talált az őssejtekkel kezelt csoportban, szemben a kontrollcsoporttal. Ez arra utal, hogy a vázizomzat nem hatékony őssejtforrás a HF-ben való felhasználásra.
Egy másik klinikai vizsgálat 2010-ben “The Acute and Long-term Effects of Intracoronary Stem Cell Transplantation in 191 patients with Chronic Heart Failure: the STAR-heart Study” címmel őssejtek intrakoronáriás injekcióját végezték ischaemiás HF-ben és alacsony LVEF-ben szenvedő betegeknél . A sejteket ugyanazon betegek csontvelőjéből nyerték, akiknek beadták őket (autológ). A kezelés megkezdése után legfeljebb öt évvel végzett adatelemzés azt mutatta, hogy az SCT a New York Heart Association (NYHA) funkcionális osztályának és az LVEF-nek a növekedéséhez vezetett a kezelt betegeknél. Emellett a bal kamrai előterhelés, a végszisztolés térfogat (ESV), a szisztolés falfeszültség, az infarktus területe és a hosszú távú halálozás csökkenését tapasztalták. Csak rutinszerű eljárási mellékhatásokat figyeltek meg. Az őssejtes csoportban kevesebb ritmuszavart találtak. Ezen eredmények alapján ez a vizsgálat biztonságosnak és előnyösnek találta az SCT-t olyan HF-betegeknél, akiknek a kórtörténetében régi MI szerepelt, és akik kezdetben valamilyen revaszkularizáción vagy antikoaguláción estek át. Ez a tanulmány külön kiemeli az SCT-vel megfigyelt jobb mortalitási profilt, és ezt mind a szív teljesítményének javulásának, mind az aritmiák csökkent előfordulásának tulajdonítja.
A “Comparison of Allogeneic vs Autologous Bone Marrow-derived Mesenchymal Stem Cells Delivered by Transendocardial Injection in Patients with Ischemic Cardiomyopathy: the POSEIDON Randomized Trial” című tanulmány az autológ és allogén MSC-ket hasonlította össze ischaemiás HF betegeknél, hogy azonosítsa a donor őssejtek előnyben részesítendő típusát . Mindkét MSC-típus kedvező hatást mutatott az infarktus területének csökkenése formájában az akut MI után. Az életminőségi paraméterek javulást mutattak, nagyobb mértékben az autológ MSC csoportban. A HF kezelés egyik legfontosabb célja a káros szívizom remodelling megelőzése. Ebben a vizsgálatban sikerült kimutatni, hogy az SCT e tekintetben előnyös, és a hátrányos szívszerkezeti elváltozások csökkenését is kimutatta. A bal kamrai funkció markereinek, például az LVEF-nek a javulása azonban nem volt megfigyelhető. Az allogén MSC-kre adott antitestválasz kis mértékű volt, és nem volt akut immunkilökődés. A szignifikáns nemkívánatos események, különösen a ritmuszavarok, az allogén MSC-csoportban alacsonyabbnak bizonyultak. Ezek a megfigyelések arra utalnak, hogy mindkét MSC-típus biztonságosan alkalmazható HF-ben szenvedő betegeknél. Sőt, azt is megmagyarázza, hogy az allogén MSC-k alkalmazásával járó immunkilökődés vagy károsodás kockázata túl alacsony ahhoz, hogy veszélyeztesse klinikai hasznosságukat.
Az őssejtek egyik legújabb felhasználási módja az úgynevezett kardiopoézis. Ez abból áll, hogy az őssejteket olyan eljárásoknak vetik alá, amelyek bizonyos mértékig előre meghatározzák a sorsukat, hogy milyen típusú sejtekké fognak érni . A “Cardiopoietic Stem Cell Therapy in Heart Failure” (C-CURE) vizsgálat az egyik első ilyen jellegű vizsgálat, amely 2013-ban indult ezen elv alapján . A kétéves elemzés azt mutatta, hogy az ischaemiás HF-ben az ilyen sejtek alkalmazásával javult a szív- és érrendszeri funkciók állapota. Az objektív eredmények között szerepelt, hogy ez a kezelés a normál érték 27,5%-áról 34,5%-ra növelte az LVEF-et. Emellett az őssejtes csoportban alacsonyabb bal kamrai ESV-t figyeltek meg, amely 24,8 ml-rel csökkent, míg a kontrolloknál csak 8,8 ml-es csökkenést tapasztaltak. A két csoport között a káros kardiális eseményekben mutatkozó eltérések nem voltak statisztikailag szignifikánsak. A szívműködés és az életminőség egyéb aspektusait olyan mérések alkalmazásával értékelték, mint a NYHA funkcionális osztály és a kórházi felvételek. Mindezek a paraméterek javuló tendenciát mutattak az SCT-vel.
A C-CURE vizsgálatban kiemelt előnyös szempontok az ilyen típusú SCT-vel kapcsolatos nagyobb vizsgálatokra ösztönöztek. Az egyik legnagyobb, ezen a koncepción alapuló vizsgálat a “Congestive Heart Failure Cardiopoietic Regenerative Therapy” (CHART-1) vizsgálat 2015-ben . E vizsgálat eredményeinek legutóbbi elemzése a vizsgálat kezdete óta eltelt 39 hét után készült, 120 olyan beteg nyomon követésével, akiket ezekkel a sejtekkel kezeltek, és 151 olyan betegével, akiknél látszateljárást végeztek. Az eredmények azt mutatják, hogy ez a vizsgálat osztja a C-CURE vizsgálat néhány eredményét. Például az őssejtes csoportban nem számoltak be túlzottan káros hatásokról. Külön kiemeli a hirtelen szívhalál alacsonyabb előfordulását ebben a betegcsoportban. A 39 hét alatt az SCT-ben részesülő, 200-370 ml bal kamrai végdiasztolés térfogatú (LVEDV) betegek szívműködésében javuló tendenciát figyeltek meg. Összességében ezek a vizsgálatok megerősítik, hogy az SCT biztonságos és hosszú távú előnyökkel jár. E vizsgálatok legjelentősebb szempontja a modern technológia alkalmazása és a hosszú követési idő, ami praktikussá teszi őket. A bizonyítékok minősége is növekszik, ha hosszú időn keresztül következetes előnyök mutatkoznak. Ezenkívül segíthetnek jelezni a ritka, de jelentős nemkívánatos eseményeket, amit nagyon fontos értékelni, mielőtt az SCT széles körben alkalmazott módszerré válik.
Az eddig tárgyalt vizsgálatok hangsúlyozni látszanak, hogy az őssejtek megbízható terápiának bizonyulnak, mivel biztonságosak és jobb eredményeket hoznak a korábbi orvosi és sebészeti lehetőségekhez képest. Más tanulmányok azonban azt jelzik, hogy az SCT-re adott válasz betegenként eltérő lehet, és az eredmények semlegesek vagy ellentmondásosak . A vizsgálatok többségében autológ őssejteket használtak. Sok HF-betegnél azonban nem volt használható őssejtpopuláció . Ezek az eredmények kérdéseket vetnek fel a prognózis előrejelzésének nehézségeivel kapcsolatban az SCT alkalmazása után. Hangsúlyozzák az őssejtek forrásainak fontosságát is, összehasonlítva azokat, hogy melyik a jobb, és tanulmányozva a kinyerésük módszereit.
A 2015 augusztusában végzett “Phase II Dose-Escalation Study of Allogeneic Mesenchymal Precursor Cells in Patients with Ischemic or Nonischemic Heart Failure” tanulmányozta az MSC-k dózis-hatás aspektusait, három, egyenként 20 betegből álló csoportot alkotva. Minden csoportban tizenöt beteg kapott MSC-ket a három kiválasztott dózis (25, 75 vagy 150 millió sejt) egyikében . A fennmaradó öt betegnél látszateljárást végeztek. Az ebben a vizsgálatban használt MSC-ket immunológiai szelekciós módszerekkel dolgozták fel. E szelekciós eljárás célja annak vizsgálata volt, hogy az immunválaszok befolyásolják-e az SCT-t, valamint az MSC-k immunológiai biztonsági profiljának megállapítása. A sejteket transzendocardialis injekcióval juttatták be a betegekbe. A vizsgálat eredményei rávilágítanak az SCT kedvező hatásaira a súlyos nemkívánatos kardiális események, köztük a szív okozta halál, az akut koszorúér-szindróma vagy a revaszkularizáció szükségességének megelőzésében. Az MSC-t kapott betegek 22%-ánál és a kontrollcsoportok 33%-ánál figyeltek meg szívre káros eseményeket. A HF-hez kapcsolódó kardiális események mindhárom dóziskohorszban alacsonyabbnak bizonyultak.
A donor antigénspecifikus antitesteket az őssejtekkel kezelt betegek 11%-ánál találtak, de nem okoztak észrevehető káros hatást. A kis mintanagyság és az ischaemiás szívbetegség túlsúlya a betegcsoportokban a vizsgálat korlátai voltak. Korábbi tanulmányok az SCT regeneratív aspektusaira összpontosítottak. Ez a tanulmány azonban nagyobb hangsúlyt fektet a parakrin hatásukra. Ez megszilárdítja az SCT modern megközelítését, miszerint ezek a sejtek nem csak azért hasznosak, mert pótolják az elhalt vagy sérült szövetet, mivel javítják a túlélő szövetek működését, csökkentik a káros remodellinget, és serkentik a citokinek és a növekedési faktorok szekrécióját. Mindezek a hatások hozzájárulnak a kezelt betegeknél megfigyelhető klinikai javuláshoz.
Az endothelium az érfalak egyrétegű, laphámszerű hámbélését képezi. Mechanikai és töltésgátat képez az intravaszkuláris és az interstitialis kompartmentek között. Különböző citokineket és növekedési faktorokat is termel, amelyek befolyásolják az ér kaliberét, a koagulációt stb. Az endotél diszfunkciója számos betegség patofiziológiai alapját képezi. Ezek közé tartozik az ateroszklerózis, a diabetes mellitus és a szövődmények . A HF egyes fizikai jellemzői szintén az endotél zavart működésének tulajdoníthatók, ami a perifériás erek ellenállásának növekedéséhez, azaz az utóterhelés növekedéséhez vezet a gyenge szív esetében . Az endotheliumban néhány vonal-specifikus progenitorsejt is található, amelyek regenerációs célokat szolgálhatnak. Az MSC-k ebből a szempontból is hasznosnak bizonyultak. Úgy találták, hogy a káros gyulladásos folyamatok gátlásával ellensúlyozzák az endotél diszfunkcióját. Gátolják a hegképződést és fokozzák az új erek kihajtását a betegségekben és a sérült területeken . Felvetődött, hogy az endothelialis progenitor sejtek (EPC) az MSC-k által proliferációra serkenthetők és segíthetnek az endothelialis diszfunkció ellensúlyozásában .
A “Allogeneic Mesenchymal Stem Cells Restore Endothelial Function in Heart Failure by Stimulating Endothelial Progenitor Cells” című klinikai vizsgálat ezt az összefüggést vizsgálta . Azt mutatta, hogy az endothelialis progenitor sejtek száma jelentősen csökkent a HF betegeknél, szemben az egészséges kontrollokkal. Az EPC-k száma 4 (± 3) kolóniaképző egységet (CFU) mutatott a HF betegeknél, de 25 (± 16) CFU-t az egészséges kontrolloknál, ami 0,0001-nél kisebb p-értéket eredményezett. Ebben a vizsgálatban azt figyelték meg, hogy az allogén MSC-k három hónapos követéskor növelték ezt az EPC-számot. Az SCT alacsonyabb vaszkuláris endotél növekedési faktor (VEGF) szinttel is társult az autológ őssejtekhez képest (P = 0,0012). Ezen eredmények alapján ez a tanulmány magabiztosan állítja az allogén MSC-k endotélsejtekre gyakorolt előnyös hatásait a mintaméret és a párosítás korlátai ellenére.
Az SCT egyik elkerülhetetlen korlátja, hogy az MSC-k az öregedés miatt várhatóan veszítenek bizonyos hatékonyságukból . A tanulmányok azt javasolják, hogy ezt a korlátozást úgy hidalják át, hogy az őssejteket allogén módon, egészséges donoroktól nyerik, ahelyett, hogy autológ sejteket nyernének HF betegekből, akik esetleg idősek és további társbetegségeik vannak.
A “Bone Marrow-derived Mesenchymal Stromal Cell Treatment in Patients with Severe Ischemic Heart Failure: A Randomized Placebo-controlled Trial (MSC-HF trial)” című, 2015-ben Európában végzett vizsgálatban autológ csontvelő-alapú őssejteket alkalmaztak ischaemiás HF betegeknél . A betegek körülbelül 55%-a érte el az elsődleges hatékonysági ellenőrzési pontot hat hónap alatt. A bal kamrai ESV értékét 7-nek találták.6 ml-rel alacsonyabb, 0,001-es p-értékkel az őssejtes csoportban, szemben a kontrollokkal. Az SCT továbbá 6,2%-os növekedést mutatott az LVEF-ben (p < 0,0001), 18,4 mL-t a stroke-térfogatban (p < 0,0001) és 5,7 g-ot a szívizom tömegében (p = 0,001). Ezek a paraméterek bizonyítottan erősen tükrözik a szívműködés állapotát, és ezen értékek bármilyen javulása hosszú távú túlélési előnyökre utal a HF-betegeknél . Az MSC-HF vizsgálat a hatékonyság másodlagos értékelésére ugyanazokat a helyettesítő méréseket használta, mint a C-CURE vizsgálatban (mint például a NYHA funkcionális osztály), és ezek összehasonlíthatónak bizonyultak a kezelt és a kontrollcsoport között. Az SCT káros hatásait ebben a vizsgálatban elhanyagolhatónak találták. Emellett az SCT-csoportban kevesebb betegnek volt szüksége kórházi felvételre az anginás tünetek súlyosbodása miatt.
A kezelésre rezisztens anginás betegeknél hasonló javulást tapasztaltak egy korábbi, 2013-as vizsgálatban . Az eredmények az őssejtek dózisának jelentős hatását mutatták, a maximális javulás az alkalmazott maximális dózishoz kapcsolódott. Bár korábban biztonságosnak tartották, a szabadalmaztatott katéteres injekciók két jelentős mellékhatást mutattak ebben a vizsgálatban .
A 3. fázisú RCT ” The Effect of Intracoronary Infusion of Bone Marrow-derived Mononuclear Cells on All-cause Mortality in Acute Myocardial Infarction : Rationale and Design of the BAMI Trial” nemzetközi szinten indult. Ennek az RCT-nek az eredményei azt mutatják, hogy az alacsony LVEF-fel rendelkező (45%-nál kisebb vagy azzal egyenlő) betegeknél, akik korábban akut MI után sikeres reperfúzión estek át, az autológ csontvelő MNC-ket követően csökkent a mortalitás a csak standard orvosi kezelésben részesülő betegekhez képest. Látható, hogy ez egyike azoknak a hasonló eredményeknek a klinikai vizsgálatok sorozatában, amelyek az LVEF statisztikailag szignifikáns javulását és a mortalitás csökkenését mutatják SCT-vel, és ez a bizonyíték az újabb vizsgálatokban egyre erősebbnek tűnik.
Egy másik RCT-ben a bal kamrai asszisztáló készülékkel ellátott betegeket ideiglenesen leválasztották, és SCT-t kaptak, hogy megállapítsák, hogyan reagálnak ezek a betegek erre a terápiára. Ezeknél a betegeknél az egyéves követés során nem észleltek előnyre utaló jeleket . Ez két dolgot jelez:
1) Az SCT nem biztos, hogy képes előnyöket biztosítani olyan helyzetekben, amikor akutabb kezelési lehetőségre van szükség.
2) Az SCT nem helyettesíti abszolút módon a mechanikus vagy sebészeti eljárásokat azoknál a betegeknél, akik már ez utóbbi kezeléseket kapják.
Egy 2012-es német áttekintő cikk szerint a HF őssejt alapú kezelésével kapcsolatos fázis 1 és 2 klinikai vizsgálatokban sikerült megállapítani a biztonságosságot és a hatékonyságot. Mégis több multicentrikus 3. fázisú vizsgálatra van szükség, mielőtt további következtetéseket lehetne levonni arra vonatkozóan, hogy melyik őssejt-típus a leghasznosabb, és a HF melyik stádiumában kell bevezetni őket ahhoz, hogy a leghatékonyabbak legyenek.
A legtöbb tárgyalt klinikai vizsgálat a jelek szerint az iszkémiás okokra visszavezethető HF-re összpontosít. A nem iszkémiás HF azonban nem mentesül az SCT előnyei alól. Egy még 2015-ben megjelent áttekintő cikk bizonyítékokat gyűjtött össze arra vonatkozóan, hogy a differenciálódási klaszter (CD) 34+ őssejtek alkalmazása a HF nem iszkémiás okai esetén is javítja a szívműködést és a tüneteket . Ez az áttekintés megismétli, hogy ischaemiás HF esetén a kardioszférából nyert sejtek csökkentik a heg mennyiségét fokozzák a működő szövetek mennyiségét és növelik a falvastagságot a szívizomban. Kifejti, hogy az MSC-k hasznosak a HF-ben, függetlenül attól, hogy allogén vagy autológ forrásból származnak. A cikk azonban arra is rámutat, hogy nem biztos, hogy megvalósítható ugyanaz az őssejtséma lefektetése a HF különböző okaival rendelkező betegek számára, mivel a betegség spektrumának változatossága következetlen megfigyelésekkel jár. Ezért a cikk személyre szabott kezelési sémák szükségességét sürgeti.