Depuis le bord de la rivière de Georgetown, Wisconsin Avenue grimpe abruptement vers le nord à travers le nord-ouest de D.C. (voir photo ci-dessus) le long de deux voies de circulation, avec des véhicules stationnés remplissant continuellement les deux voies de trottoir. L’avenue traverse ensuite les quartiers de Glover Park, Cathedral Heights (à côté de la cathédrale nationale de Washington), Cleveland Park, Tenleytown et Friendship Heights avec ses nombreuses tours de radiodiffusion. À Friendship Heights, la Wisconsin Avenue croise la Western Avenue (qui forme une grande partie de la frontière nord-ouest de Washington, D.C.) et traverse ensuite le comté de Montgomery, dans le Maryland. Dans le Maryland, la route est également connue sous le nom de Maryland Route 355. Lorsque Wisconsin Avenue traverse Bethesda, elle constitue l’une des rues principales du centre-ville.
Juste au nord du centre-ville de Bethesda, à l’intersection avec Glenbrook Parkway, son nom change en « Rockville Pike ». Rockville Pike longe le campus des National Institutes of Health, la United States National Library of Medicine et le National Naval Medical Center et possède un échangeur incomplet avec le Capital Beltway à la sortie 34. Le Pike traverse ensuite North Bethesda jusqu’à Rockville, qui est le siège du comté de Montgomery. Cette partie de Rockville Pike abrite de nombreux centres commerciaux linéaires, ainsi que le centre commercial White Flint, et est réputée pour ses embouteillages.
Près du centre de Rockville, le nom change en « Hungerford Drive » pendant un court moment. Dans la périphérie de Rockville, le nom change en « Frederick Road ». Cependant, dans la ville de Gaithersburg, la route s’appelle South Frederick Avenue au sud de Diamond Avenue dans le centre-ville, et North Frederick Avenue au nord de Diamond Avenue. En quittant les limites de la ville de Gaithersburg, le nom redevient Frederick Road, qui traverse les communautés non incorporées de Germantown et Clarksburg, deux banlieues en plein développement. En entrant dans le comté de Frederick et dans la communauté non constituée d’Urbana, la route est connue sous le nom d' »Urbana Pike ». Elle se termine à l’autoroute américaine 15, juste au nord de la ville de Frederick, qui est le siège du comté. Dans le centre-ville de Frederick, la route est connue sous le nom de « Market Street ».