VOIE IP3-DAG DES RÉCEPTEURS TYROSINE KINASE DANS LA SIGNALISATION CELLULAIRE

4.3. Voie JAK-STAT

La signalisation JAK-STAT assure la médiation du transfert du message ou du signal de l’extérieur de la cellule vers le noyau par l’intermédiaire d’un grand nombre de cytokines, d’hormones et de facteurs de croissance provoquant une modification de la transcription de gènes spécifiques. La voie est constituée de récepteurs de cytokines, un sous-type de récepteurs liés à des enzymes qui dépendent de kinases cytoplasmiques pour transférer les signaux dans la cellule. L’activation intracellulaire et la multimérisation des récepteurs se produisent lorsque des ligands tels que l’interféron, les interleukines se lient au récepteur. En conséquence, Jaks (une tyrosine kinase cytoplasmique) associée au récepteur s’active.

Chez les mammifères, quatre types de Jaks sont connus – Jak1, Jak2, Jak3 et Tyk – et chacun est associé à des récepteurs de cytokines spécifiques constituant deux chaînes polypeptidiques ou plus. La dimérisation (dans certains cas, la multimérisation) rapproche les Jak (Janus kinase) associés de deux unités de récepteurs, ce qui les aide à se phosphoryler mutuellement, augmentant ainsi l’activité de leurs domaines tyrosine kinase. La tyrosine phosphorylée agit comme un site d’accueil pour les STATs et d’autres voies de signalisation. Les STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription) sont des facteurs de transcription latents qui sont confinés dans le cytoplasme lorsqu’ils sont inactifs. Il existe de nombreux types de STATs, chacun possédant un domaine SH2 qui joue un rôle crucial dans la transduction du signal. Le domaine SH2 de la STAT se lie au résidu phosphotyrosine du récepteur de cytokine activé. En outre, les Jak phosphorylent le STAT sur le résidu tyrosine à l’extrémité C-terminale, ce qui entraîne sa libération du récepteur. Le domaine SH2 de la STAT dissociée facilite sa liaison avec un résidu phosphotyrosine de la seconde protéine STAT, ce qui entraîne la formation d’un homodimère ou d’un hétérodimère. Le dimère STAT transloque dans le noyau, où dans il se lie aux séquences régulatrices spécifiques et stimule leur transcription pour la survie, la prolifération et la différenciation de la cellule.

En dehors des effecteurs positifs, il existe plusieurs régulateurs négatifs qui arrêtent souvent la réponse. Certains d’entre eux sont les suivants :

• Suppresseurs de la signalisation des cytokines (SOCs) : La STAT activée initie la transcription des SOCs et finalement la protéine SOCs s’associe avec les Jaks phosphorylés et par ce processus met fin à la voie.
• Inhibiteurs protéiques de STAT activé (PIAS) : La protéine PIAS se lie aux dimères de STAT et inhibe l’interaction de STAT avec l’élément de réponse de l’ADN, inhibant ainsi la transcription des protéines cibles.
• PTPs (Protéines Tyrosine Phosphatases) : Les PTP déphosphorylent la molécule effectrice, la rendant inactive, et régulant ainsi négativement la signalisation.

4.4. Voie du TGF-β

Le facteur de croissance transformant β est une enzyme multifonctionnelle qui peut soit agir en tant qu’hormone, molécule effectrice ou médiateur local pour réguler de nombreuses réponses cellulaires. Le ligand pour la signalisation peut être les TGFβ eux-mêmes, les protéines morphogénétiques osseuses (BMPs), l’hormone anti-müllérienne (AMH), l’Activine et la protéine nodale. Ces protéines agissent avec l’aide de récepteurs liés à des enzymes et contenant un domaine sérine/thréonine kinase sur le côté cytoplasmique de la membrane. Ces récepteurs comprennent principalement deux classes – type I et type II – qui s’associent d’une manière spécifique, nécessaire à la signalisation. SARA (The SMAD Anchor for Receptor Activation) et HGS (Hepatocyte Growth factor-regulated tyrosine kinase Substrate) sont les protéines qui interviennent dans la voie du TGF β. La voie de signalisation se déroule comme suit :

1. Le ligand du TGF- β se lie à l’homodimère de type II provoquant la phosphorylation et l’activation du récepteur de type I. Ainsi, formant un complexe tétramérique.
2. Lors de l’activation, le complexe du récepteur se lie et phosphoryle la protéine régulatrice, Smad 1, Smad 2, Smad 3. Smad phosphorylé se dissocie du récepteur et se combine avec le Smad 4.
3. Le complexe Smad se dissocie et entre dans le noyau et se lie au site spécifique dans l’ADN et régule l’expression des gènes cibles.

La signalisation TGF β est impliquée dans divers processus cellulaires, y compris la croissance cellulaire, la différenciation cellulaire, la prolifération et l’apoptose. Le mécanisme est régulé par une rétro-inhibition à travers plusieurs voies telles que l’endocytose médiée par la clathrine, bloquant la formation du complexe Smad ainsi, éteignant la voie TGF- β.

4.5. Récepteurs hormonaux intracellulaires

La famille des récepteurs des hormones stéroïdes et thyroïdiennes fonctionne comme des facteurs de transcription car après la liaison des hormones, ils activent l’expression des gènes. La superfamille des récepteurs des hormones stéroïdes et thyroïdiennes Leur récepteur est situé dans le cytoplasme et lie leurs ligands hormonaux lipophiles dans ce compartiment car ces hormones sont capables de pénétrer librement la membrane plasmique hydrophobe. Après la fixation du ligand, le complexe hormone-récepteur se déplace vers le noyau et se lie à des séquences d’ADN spécifiques appelées éléments de réponse aux hormones (HRE). La liaison du complexe à un HRE entraîne une modification du taux de transcription du gène associé. L’analyse du génome humain a révélé 48 gènes de récepteurs nucléaires.

Plusieurs de ces gènes sont capables de donner plus d’une isoforme de récepteur. Les récepteurs nucléaires contiennent tous un domaine de liaison au ligand (LBD) et un domaine de liaison à l’ADN (DBD). Les récepteurs stéroïdiens III se lient à l’ADN sous forme d’homodimères : récepteur des œstrogènes (ER), récepteur des minéralocorticoïdes (MR), récepteur de la progestérone (PR), récepteur des androgènes (AR) et récepteur des glucocorticoïdes (GR). Le récepteur stéroïdien I se lie à l’ADN sous forme d’hétérodimères. Les récepteurs X des rétinoïdes (RXRs), les récepteurs X du foie (LXRs), les récepteurs X des farnésoïdes (FXRs) et les récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPARs) sont l’exemple du récepteur qui se lie avec des ligands lipophiles tout comme le récepteur des hormones stéroïdes et les récepteurs des hormones thyroïdiennes.

Les hormones stéroïdes sont toutes dérivées du cholestérol. De plus, à l’exception de la vitamine D, elles contiennent toutes le même cycle cyclopentanophénanthrène et le même système de numérotation atomique que le cholestérol. Les stéroïdes comportant 21 atomes de carbone sont connus sous le nom de prégnanes, tandis que ceux contenant 19 et 18 atomes de carbone sont appelés respectivement androstanes et estranes. L’acide rétinoïque et la vitamine D ne sont pas dérivés de la prégnénolone, mais respectivement de la vitamine A et du cholestérol restant toutes sont hormones stéroïdes sont dérivées de la prégnénolone.

Toutes les hormones stéroïdes exercent leur action en traversant la membrane plasmique et en se liant à des récepteurs intracellulaires. Le complexe hormone-récepteur fonctionne comme un facteur de transcription. Le complexe se déplace vers le noyau se lie à ses séquences d’ADN connues comme éléments de réponse aux hormones et active les gènes.

4.6. Système à deux composants :

Dans les bactéries et les plantes, la transduction du signal est médiée par le système à deux composants (TCS), impliqué dans la communication cellule-cellule et pour répondre au signal extracellulaire. Chez les bactéries, les systèmes à deux composants sont omniprésents. TCS n’est pas présent dans l’homme et d’autres mammifères donc devenir la cible pour le médicament.

Le système à deux composants contiennent un capteur, qui est une protéine transmembranaire homodimérique appelé Histidine kinase placé, qui est ayant une activité autophosphorylating avec un résidu d’histidine conservé et un régulateur de réponse situé après histidine kinase, qui contient un résidu d’aspartate conservé. L’histidine kinase (HK) possède deux domaines, un domaine de transfert phospho histidine, qui possède une histidine spécifique et un second domaine de liaison ATP. Régulateur de réponse (RR) avait également deux domaine, un domaine récepteur conservé, qui comprend aspartate conservé et deuxième domaine effecteur.

Lorsqu’un ligand vient et se lie à la borne N de l’histidine kinase, à son tour provoque l’activation de l’activité autophosphorylante de l’histidine kinase. En conséquence, il provoque le transfert d’un résidu phosphate de l’ATP à l’histidine conservée présente dans le domaine de la kinase présent à l’extrémité C-terminale. Cela conduit au transfert de ce phosphate de l’histidine à l’aspartate conservé présent dans le domaine récepteur conservé du régulateur de réponse. Phosphorylation de l’aspartate résultat dans le changement conformationnel de RR, à son tour provoque l’activation du domaine effecteur de RR, comme un signal de résultat obtenir généré pour médier la réponse cellulaire spécifiquement hors ou sur l’expression des gènes.

Histidine kinase également présent dans la forme hybride appelé histidine kinase hybride, qui histidine kinase contiennent également un domaine récepteur interne, comme ligand se lient à l’histidine kinase hybride, il autophosphorylates lui-même de l’histidine par le même mécanisme. Puis elle transfère ce phosphate au résidu aspartate du domaine récepteur interne, après quoi ce phosphate est transféré à la protéine de phosphotransfert de l’histidine ou à l’histidine phosphotransférase, qui transfère ce phosphate au régulateur de réponse terminal contenant un résidu aspartate conservé. Ce système est appelé système de phosphorelay.

4.7. Quorum sensing

Quorum sensing définit comme un mécanisme par lequel la régulation du processus physiologique (motilité, compétence, conjugaison, symbiose, virulence, sporulation et production d’antibiotiques) et l’activité coopérative a lieu dans les bactéries parce qu’il contrôle l’expression des gènes. Grâce à ce mécanisme, la communication entre les cellules bactériennes se produit en détectant et en répondant à une petite molécule de signal de faible poids moléculaire sécrétée, qui est diffusable dans la nature et connue sous le nom d’auto-inducteur, dont la concentration définit la densité des cellules bactériennes, car les deux ont une corrélation directement proportionnelle. Ce mécanisme aide les bactéries à remplir diverses fonctions, comme permettre aux cellules bactériennes d’identifier la densité de leur population, former des biofilms, coloniser des bactéries, se protéger contre les concurrents et s’adapter à un environnement changeant. Vibrio fischeri, un bioluminescent marin, est le premier dans lequel quorum sensing obtient décrit.

Quorum sensing responsable de l’initiation de l’activité coordonnée régissant l’expression des gènes, qui est fait lorsque ces gènes régissant l’expression transcriptionnelle activateur ou capteur interagissent avec son autoinducteur respectif, en raison de cette signalisation autoinducteur également induire sa propre expression génique. La détection du quorum est effectuée en réponse à la densité de la population bactérienne et change en fonction de la fluctuation de la population bactérienne, ce qui modifie l’activité coordonnée régissant l’expression des gènes, car dans cette situation, l’interaction de l’expression du gène régissant l’activateur transcriptionnel ou le capteur avec son autoinducteur change également en fonction de la situation. La modification de l’expression génétique a lieu lorsque la concentration de l’autoinducteur est détectée comme un seuil minimal de concentration stimulante. Le mécanisme de détection du quorum est utilisé par les bactéries gram négatives et gram positives.

Dans les bactéries, trois classes de détection du quorum présentes qui sont mentionnées ci-dessous :

La première classe est régie par le système LuxI/LuxR qui possède l’acyl-homosérine lactone (AHL) comme leur molécule de signal et ce type de détection du quorum présent dans les bactéries Gram négatives. La protéine de type LuxI, appelée ALH synthase, est responsable de la synthèse de l’acyl-homosérine lactone (AHL). L’AHL est formée par le couplage de la fraction homocystéine de la S-adénosylmétionine (SAM) à une protéine porteuse acyl-acyle spécifique (acyl-ACP), lors de ce couplage, la fraction homocystéine se joint à la chaîne latérale acyle de l’acyl-ACP et la lactonisation de cet intermédiaire entraîne la formation de l’acyl-HSL ainsi que la libération de méthylthioadénosine. Un AHL unique est produit par chaque espèce bactérienne en raison de la réponse et de la reconnaissance d’une molécule de signal spécifique par un membre particulier de l’espèce bactérienne. Après la synthèse, il se diffuse et est reconnu et lié par une protéine LuxR correspondante, à son tour, l’activation de LuxR se produit, puis le complexe AHL-LuxR se lie au promoteur du gène cible et la transcription de ce gène commence.

C’est le diagramme du quorum sensing chez les bactéries Gram-négatives, définir l’activation transcriptionnelle nécessite la concentration seuil particulière pour activer la transcription du gène, en dessous de cette concentration pas tout type de transcription a lieu.

La deuxième classe régit le système à deux composants à médiation oligopeptidique qui possède un petit peptide comme leur molécule de signal et ce type de quorum sensing présent dans les bactéries Gram-positives. Chez les bactéries à Gram positif, l’auto-inducteur n’est pas capable de traverser la membrane plasmique et le capteur ou récepteur de cet inducteur, appelé peptide auto-inducteur (AIP – 5 à 25 acides aminés), est une protéine transmembranaire. Ici, un système de transduction du signal à deux composants est présent et contient le récepteur de l’AIP, appelé protéine histidine kinase, ainsi qu’un régulateur de réponse cytoplasmique qui procède à la transduction du signal en régulant l’expression des gènes via la signalisation peptidique. L’AIP est sécrété dans l’environnement extérieur à partir de l’intérieur de la cellule par le transpoteur ABC.

La troisième classe est gouvernée par l’autoinducteur 2 codé par le luxS et ce type de détection du quorum est présent dans les bactéries Gram-négatives et Gram-positives.

Nous allons maintenant parler de l’exemple de Vibrio fischeri, une bactérie marine bioluminescente. Vibrio fischeri réside dans une relation symbiotique avec un certain nombre d’hôtes animaux marins. Le Vibrio fischeri produit de la lumière grâce à la production de l’enzyme luciférase. Les bactéries produisent de la luminescence, qui est une lumière bleue-verte, lorsque les bactéries sont présentes en grande concentration en réponse à la détection du quorum par les AHL. La production de lumière a lieu dans un organe spécialisé présent dans l’organisme marin appelé organe lumineux lorsque les bactéries sont colonisées en forte concentration dans cet organe lumineux mais Vibrio fischeri ne produit pas de luminescence lorsqu’il est présent à l’état libre et cette luminescence apparaît dans l’obscurité.

Chemotaxie chez les bactéries

La chimiotaxie est un phénomène qui explique le mouvement des bactéries en réponse à un stimulus chimique, dans la direction spécifique. La chimiotaxie joue un rôle important dans le mouvement des flagelles des bactéries, la recherche de nourriture et en cas de protection comme la sensation de poisons. Si le mouvement se fait vers une concentration plus élevée de produit chimique, on parle de chimiotaxie positive, et inversement, si le mouvement se fait dans la direction opposée à la concentration plus élevée de produit chimique, on parle de chimiotaxie négative. Les inducteurs de chimiotaxie dans les cellules mobiles sont appelés chimioattractants (chimiokines et peptides formyliques) et chimiorépulsifs (acides aminés, sels inorganiques et certaines chimiokines). Si un chimioattractant est présent, la cellule se déplace vers l’avant et si un chimiorépulsif est présent, la cellule se déplace dans la direction opposée ou s’éloigne du produit chimique. Les deux produits chimiques effectuent leur signalisation en interagissant avec leurs récepteurs, qui sont des protéines transmembranaires. La chimiotaxie effectue par un système à deux composants, qui contient une protéine histidine kinase comme récepteur transmembranaire ainsi qu’un régulateur de réponse cytoplasmique qui procède à la transduction du signal par la médiation de la régulation de l’expression des gènes en réponse à un produit chimique particulier.

Rotation flagellaire dans E.coli régi par la chimiotaxie et le mouvement des flagelles en corrélation avec le comportement de natation des bactéries, au cours de la rotation flagellaire dans le sens inverse des aiguilles d’une montre, les bactéries se déplacent vers l’avant qui est également appelé courir le long de cette bactéries nagent en ligne droite, ce type de mouvement obtenir atteint parce que la rotation dans le sens inverse des aiguilles d’une montre provoque l’alignement des flagelles dans un seul faisceau de rotation. Pendant la rotation des flagelles dans le sens des aiguilles d’une montre, le mouvement de la bactérie vers l’avant s’arrête et la bactérie tombe sur place. Ce type de mouvement a lieu parce que la rotation dans le sens des aiguilles d’une montre brise le faisceau de flagelles séparément, ici chaque flagelle pointe dans une direction distincte. S’il n’y a pas de gradient chimique, le mouvement de la bactérie est aléatoire, dans ce cas, la bactérie avance / court. Elle nage et après un certain temps, elle s’arrête, ce qui la fait culbuter. Si le gradient chimique est présent, en cas de présence d’un chimioattractant le tumble est moins fréquent et une course plus longue se produit ou en cas de présence d’un chimiorépulsif, une course plus longue se produit dans la direction opposée ainsi qu’un tumble moins important.

Le mouvement flagellaire se produit par un système à deux composants comme mentionné ci-dessus, ici le récepteur est connu sous le nom de Methyl-accepting Chemotaxis protein (MCP) et la méthylation du récepteur fait par une méthyltransférase nommée CheR, CheW une protéine adaptatrice se lie au récepteur d’un côté et se lie à CheA de l’autre côté , liant ainsi le CheA avec une protéine capteur. CheA un capteur histidine kinase possèdent un résidu histidine conservé. Lorsqu’un chimiorépulsifiant arrive et se lie à la MCP, celle-ci active à son tour la MCP, qui active la CheW et qui active la CheA en cascade, la CheA activée provoque l’autophosphorylation de son propre résidu histidine conservé, puis la CheA transfère le phosphate à la CheY, qui est un régulateur de réponse et possède un résidu aspartate conservé, en conséquence la diffusion de ChsY a lieu et elle interagit avec la protéine de commutation flagellaire FliM ou la protéine de moteur flagellaire, cela conduit au changement de rotation du flagelle de la manière antihoraire à la manière horaire.

CheY est responsable du contrôle du moteur flagellaire. Comme le changement de rotation d’un seul flagelle se produit, il provoque la perturbation de l’ensemble du faisceau de flagelles, ce qui entraîne une culbute. L’état de phosphorylation de CheY persiste pendant quelques secondes, et CheY est déphosphorylé par CheZ, qui est responsable de la fin du signal et connu sous le nom de phosphatise spécifique Asp. L’inactivation de CheY est effectuée par CheZ. La liaison de l’attractif exerce un effet opposé, il provoque l’inactivation du récepteur, à son tour, la phosphorylation de CheA et CheY diminue, en conséquence, la rotation du flagelle dans le sens contraire des aiguilles d’une montre se produit, ainsi les bactéries courent et nagent dans la direction avant. Les bactéries se désensibilisent si une concentration plus élevée de ligand est présente et qui est plus que la concentration plus élevée habituelle.

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