Traitement efficace de l’endométrite chronique par une nouvelle approche de la perfusion intra-utérine d’antibiotiques : une série de cas

L’endométrite chronique (EC) est une condition médicale grave impliquée dans 12-46% des cas de patients infertiles . L’inflammation de l’endomètre est la caractéristique de base décrite dans cette condition accompagnée de la présence d’un pourcentage élevé de plasmocytes ainsi que de plusieurs agents infectieux associés à la symptomatologie de la maladie . L’idée que l’EC et l’infertilité partagent un lien étroit n’a pas été introduite jusqu’à récemment comme un domaine d’intérêt.

La nature complexe liée à son diagnostic et à son traitement fait de l’EC une question qui prend du temps à traiter. Une méthode principalement mise en œuvre pour le diagnostic est l’examen histologique de la biopsie de l’endomètre, qui est considéré comme l’outil de diagnostic standard d’or dans les mains des praticiens de nos jours . Cependant, en raison de la présence de cellules inflammatoires dans l’endomètre dans des circonstances normales, le diagnostic de l’EC est rendu difficile. L’utilisation d’une hystéroscopie fluide peut aider à révéler des micro-polypes, un œdème stromal et une hyperémie focale ou diffuse. L’association de l’EC à la présence d’éosinophiles dans l’endomètre ainsi que l’utilisation de l’anticorps CD138 pour les plasmocytes sont apparus avec la promesse d’un diagnostic plus efficace. Des critères de diagnostic établis sont nécessaires pour assurer un diagnostic optimal et une prise en charge rapide et efficace.

En particulier, au cours d’un traitement de fécondation in vitro (FIV), on s’attend à rencontrer l’EC chez environ 42% des femmes qui présentent un échec d’implantation récurrent (EIR) . La réceptivité endométriale, un facteur qui a un impact énorme sur un cycle de FIV, est compromise par le microenvironnement endométrial anormal qui caractérise l’EC. Les patientes présentant une endométrite chronique accompagnée d’une RIF présentent des taux de réussite médiocres dans les cycles de FIV. La pathologie subtile de l’EC rend le diagnostic difficile à réaliser, en particulier chez les patientes en FIV pour lesquelles le temps est compté. En fin de compte, les praticiens optent pour des approches diagnostiques multiples afin de garantir une interprétation précise des symptômes.

Le traitement de l’EC repose sur l’administration de divers antibiotiques en fonction du type de microbe qui a été détecté. Les traitements antibiotiques sont principalement administrés par voie orale et un réexamen de l’endomètre est effectué après le traitement. Il convient de souligner qu’outre les différences entre les types d’antibiotiques, il existe également des divergences importantes concernant le dosage de chaque antibiotique et les différents régimes proposés par chaque pratique. Après le régime antibiotique, on s’attendait à une amélioration de la réceptivité endométriale. Cependant, aucune corrélation significative entre l’approche thérapeutique antibiotique et les résultats positifs de la FIV n’a été établie dans la littérature, ce qui tend vers un consensus selon lequel l’administration d’antibiotiques par voie orale ne permet pas d’améliorer les résultats de la FIV.

Les réponses immunitaires présentes dans l’EC évoluent rarement vers une inflammation systématique, et la question soulevée par notre équipe d’experts était donc la suivante : « pourquoi alors appliquer un protocole thérapeutique antibiotique systématique ? ». Nous présentons ici un ensemble de patientes CE traitées par perfusion intra-utérine d’un régime antibiotique après un schéma antibiotique oral standard infructueux. L’objectif de ce travail se concentre sur la présentation aux praticiens d’une nouvelle approche alternative reposant principalement sur la perfusion intra-utérine d’antibiotiques pour ces patients et trouve sa force en combinant les options actuelles dans un mode plus robuste, plus fiable et plus efficace de gestion réussie du CE.

Présentation de cas

Tous les patients ont été référés à notre Clinique rapportant de nombreuses tentatives de FIV échouées dans le passé et un diagnostic de CE. Une investigation a été réalisée sur la base d’une FRR pour toutes. La perméabilité tubaire a été établie pour tous les patients. L’analyse du sperme des partenaires a permis de classer les patientes comme étant sans facteur masculin. Enfin, le profil hormonal de l’hormone folliculo-stimulante (FSH), de l’hormone lutéinisante (LH) et de l’hormone anti-müllérienne (AMH) a fourni les critères requis pour poursuivre la possibilité d’une conception naturelle. En particulier, les niveaux de FSH des trois patientes ont été enregistrés respectivement comme suit : Patiente 1 : 5,12 mIU/ml, Patiente 2 : 3,1 mIU/ml, Patiente 3 : 5,81 mIU/ml. De plus, les niveaux d’AMH ont été enregistrés comme suit : Patient 1 : 18 ng/ml, Patient 2 : 26 ng/ml, Patient 3 : 20 ng/ml. L’état de fertilité globalement sain qui a été conclu pour toutes les patientes a été en effet subverti par la présence de CE, car l’examen histologique de la biopsie de l’endomètre et l’analyse microbiologique ont fourni des preuves d’endométrite. Ceci est illustré par la figure 1. La section suivante rend compte de la prise en charge de ces patientes, l’approche étant identique pour les trois. Des informations approfondies sont fournies concernant les protocoles employés sur la gestion de l’EC pour le diagnostic, la thérapie et le traitement de l’infertilité.

Hysteroscopie diagnostique

Toutes nos patientes ont subi une hystéroscopie diagnostique à la phase folliculaire du cycle menstruel, à l’aide d’un mini-télescope à lentille de 3 mm de diamètre extérieur, 1058 d’angle de champ visuel équipé d’une gaine diagnostique à flux unique de 3,5 mm de diamètre extérieur. Une solution saline a été employée pour distendre la cavité utérine, tandis qu’une source lumineuse de 300 W avec une ampoule au xénon, une caméra numérique et un écran couleur vidéo de 21 pouces ont été utilisés. Une vue panoramique de la cavité et une évaluation approfondie de la muqueuse endométriale ont été réalisées. Le diagnostic d’endométrite a été posé dans tous les cas en tenant compte de la présence d’endomètre polypoïde, de micropolypes, d’œdème stromal et d’hyperémie diffuse.

Biopsie de l’endomètre

Une biopsie de l’endomètre à l’aide d’une curette de Novak de 3 mm reliée à une seringue de 20 ml a été réalisée pour l’analyse des agents infectieux. Afin de minimiser le risque de contamination, après avoir placé un spéculum vaginal et nettoyé l’ostium utérin externe avec une solution iodée, la canule de Novak a été insérée sous contrôle visuel dans la cavité utérine en prenant soin d’éviter tout contact avec les parois vaginales. Les échantillons d’endomètre ont été dilués dans 2 ml de solution saline et divisés en deux aliquotes, pour les analyses histologiques et microbiologiques.

Analyse histologique

Pour la fixation des échantillons d’endomètre, le formol neutre et la paraffine ont été employés. Afin de colorer les microsections, l’hématoxyline et l’éosine ont été engagées. La présence d’une densité stromale accrue, d’un œdème stromal superficiel et d’une inflammation stromale pléomorphe ont été les principaux résultats consistant en une preuve de la présence de CE.

Analyse microbiologique

Les échantillons d’endomètre ont été colorés au Gram et placés ensuite sur un milieu gélosé, 5% de sang de mouton Columbia Agar Base, Chocolate Agar, Mannitol Salt Agar et Mac Conkey Agar (Bio Mérieux, Rome, Italie). Les échantillons ont été incubés pendant 48 h à l’air ou à 5% de CO2 avant d’être évalués. Pour l’identification des bactéries, des critères publiés ont été utilisés (Dade International Inc., Milan, Italie). L’analyse a révélé des espèces de Mycoplasma et des agents Ureaplasma urealyticum qui sont décrits comme le facteur étiologique le plus fréquent dans la littérature.

Régime antibiotique oral

Selon les agents infectieux détectés et le résultat de l’antibiogramme, un traitement antibiotique approprié a été administré. Conformément aux directives et à la routine de pratique clinique établies par notre clinique, le régime comprenait la doxycycline. Cet antibiotique administré par voie orale a été prescrit pour une période de 21 jours.

Révaluation et traitement par perfusion antibiotique intra-utérine

Après le traitement traditionnel de l’EC employant l’administration d’antibiotiques par voie orale, la réévaluation histologique et microbiologique a fourni des preuves d’un état partiellement amélioré -en ce qui concerne la gravité de l’EC. Néanmoins, cela indique un échec dans le traitement significatif de l’EC car les résultats de la réévaluation étaient dans l’ensemble plutôt décourageants. Dans les trois cas, après l’administration d’antibiotiques par voie orale, l’état de l’environnement endométrial a été décrit comme légèrement amélioré mais persistant, car les résultats histologiques et microbiologiques indiquaient la persistance de l’inflammation et des agents infectieux chez les trois patientes. L’évaluation au microscope électronique à balayage (MEB) a décrit l’état amélioré mais persistant (Fig. 2).

Dans un effort pour fournir une approche d’efficacité accrue dans le traitement de la nature persistante du CE, les patients se sont vus offrir l’option d’une perfusion antibiotique intra-utérine. Toutes les patientes ont fourni un consentement éclairé écrit avant de s’engager dans le traitement par perfusion antibiotique intra-utérine. Le comité d’éthique de la clinique Genesis Athens a approuvé le protocole de l’étude conformément à la déclaration d’Helsinki.

Les détails sur la conception de la stratégie concernant le protocole thérapeutique suivent. Selon les directives d’administration de la ciproxine telles que décrites dans le certificat de protection supplémentaire de l’agent antibiotique, il est recommandé que le traitement antibiotique chez les patients déclarant une maladie inflammatoire pelvienne (PID) soit composé de 10 jours de traitement. Sur cette base, notre traitement comprenait également 10 jours de traitement respectivement. Néanmoins, le traitement par perfusion intra-utérine ne pouvait pas être réalisé en 10 jours de traitement consécutifs. Chaque perfusion intra-utérine a été réalisée tous les 3 jours pour la raison que le liquide de la perfusion précédente était encore présent dans la cavité lors de l’observation du deuxième jour suivant l’administration, une observation qui a été effacée le troisième jour. Par conséquent, le cycle de traitement a été établi pour une période d’un mois comprenant 10 infusions dans ce laps de temps. En ce qui concerne le volume employé par perfusion intra-utérine, chaque perfusion comprenait 3-4 ml, un volume qui correspond à la capacité maximale de la cavité. En ce qui concerne le régime antibiotique employé, notre protocole comprenait la solution pour perfusion intraveineuse de ciprofloxacine à une concentration de 200 mg/100 ml. La perfusion d’antibiotique a été effectuée à l’aide d’un cathéter souple de 23 cm pour le remplacement de l’embryon.

Après le traitement, les patientes ont été référées pour une réévaluation pendant la phase folliculaire du cycle menstruel suivant avec une biopsie de l’endomètre, pour un examen histologique et microbiologique -comme décrit précédemment. La réévaluation a fourni des preuves encourageantes que le traitement par perfusion intra-utérine d’antibiotiques a non seulement été bien toléré par les patientes sans qu’aucun événement indésirable ou imprévu ne se produise, mais qu’il a également réussi à atténuer considérablement les signes d’endométrite. Ceci est illustré par la figure 3. Une fois l’efficacité du traitement établie et la physiologie et l’état de l’endomètre décrits, les patientes ont été invitées à poursuivre une grossesse par conception naturelle. Les trois patientes ont eu une conception naturelle. La patiente 1 a rapporté une conception spontanée 4 mois après la perfusion intra-utérine. La patiente 2 a conçu naturellement en 2 mois et la patiente 3 en 6 mois après le traitement. La patiente 1, âgée de 35 ans, présentait des antécédents de 6 tentatives de FIV ratées et 7 ans d’infertilité. La patiente 2, âgée de 38 ans, présentait 3 tentatives de FIV ratées et 5 ans d’infertilité. La patiente 3, âgée de 33 ans, présentait 4 échecs de FIV et 4 ans d’infertilité. Les deux patientes 1 et 3 rapportent des grossesses en cours sans complication à 19 semaines et 20 semaines respectivement. Pour la patiente 2, la conception naturelle après le traitement intra-utérin de l’EC a abouti à la naissance de jumeaux à la 37e semaine de gestation. Leur poids respectif était de 2660 g et 2680 g avec d’excellents scores APGAR.

Le motif de référence de toutes les patientes était axé sur la RIF et le CE. La gravité de la RIF décrite par l’échec des tentatives de FIV allait de 3 à 6 cycles de traitement de FIV infructueux et les années d’infertilité allaient de 4 à 7. Tous les patients âgés de 33 à 38 ans ont été soumis à un protocole de traitement identique comprenant une approche antibiotique orale suivie d’une première évaluation et d’une perfusion intra-utérine en cas d’échec du traitement, puis d’une évaluation finale confirmant une prise en charge efficace. Il convient de noter que l’âge et les antécédents reproductifs chargés étaient les seuls éléments distinctifs de cette série de cas.

Toutes les hystéroscopies ont été réalisées par KS. Les analyses SEM ont été effectuées au Centre Athens Innovative Microscopy (AIM) et les images SEM respectives ont été développées par et fournies par YN. Toutes les analyses microbiologiques ont été effectuées par NN et toutes les perfusions intra-utérines d’antibiotiques ont été effectuées par KS.