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Par R. Duncan Hite, MD
Aux États-Unis, le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) touche plus de 250 000 personnes par an, entraînant la mort dans jusqu’à 40 % des cas. L’âge étant un facteur de risque de SDRA, le nombre de patients augmentera à mesure que la population américaine vieillira.
L’impact du SDRA
Les survivants rencontrent des séjours prolongés en USI sous ventilation mécanique et une qualité de vie diminuée, tandis que des coûts substantiels impactent l’individu et le système de santé. Une grande variété de conditions aiguës courantes (infection, traumatisme, transfusions et autres) servent de déclencheurs, contribuent à la complexité et à la gravité, et influencent la réponse aux approches thérapeutiques.
Traitement de remplacement du surfactant
La dégradation, l’inhibition et l’inactivation du surfactant sont des facteurs bien caractérisés et physiologiquement importants dans la pathogenèse du SDRA. Les nouveau-nés prématurés (nés avant 32 semaines de gestation) présentent un risque élevé de développer une détresse respiratoire néonatale (SDRN). En l’espace de deux décennies, la thérapie de remplacement du surfactant (SRT) est devenue un élément standard dans les soins des nourrissons atteints de SDRN, ce qui a entraîné une réduction spectaculaire des taux de mortalité infantile.
Le succès de la SRT dans le SDRN a conduit les cliniciens et les chercheurs à rechercher avec enthousiasme les avantages potentiels de la SRT pour le SDRN chez les adultes et les enfants. Malheureusement, plusieurs grands essais cliniques multicentriques sur la SRT n’ont pas réussi à démontrer une amélioration des résultats cliniques, ce qui a réduit l’intérêt et le soutien pour la poursuite des recherches sur cette approche thérapeutique.
Il est intéressant de noter que plusieurs essais sur la SRT ont rapporté des améliorations transitoires de l’oxygénation et de la fonction pulmonaire, qui n’ont pas été maintenues après la fin de la SRT. Ces observations reflètent très probablement l’impact de la dégradation du TRS exogène par les mêmes mécanismes qui ont entraîné une lésion du surfactant endogène du patient.
Amélioration des approches de TRS
Notre équipe de recherche a démontré que les phospholipases A2 sécrétoires (sPLA2s) hydrolysent les phospholipides du surfactant et servent de mécanisme puissant de dégradation du surfactant chez les patients atteints de SDRA, y compris aux stades précoces et tardifs de la maladie. En particulier, l’isoforme sPLA2 du groupe IIA (PLA2G2A) est augmentée dans le liquide de LBA des patients atteints de SDRA et est corrélée à la déplétion du phosphatidylglycérol (PG), un phospholipide anionique qui contribue à une interaction biophysique d’importance critique avec la protéine B du surfactant (SP-B). Ce travail a également démontré que PLA2G2A hydrolyse les phospholipides alvéolaires à la fois à l’interface air-liquide et dans la sous-phase aqueuse, et que les protéines hydrophobes du surfactant (SP-B et SP-C) protègent le surfactant de l’hydrolyse par sPLA2.
Ces données suggèrent que des approches révisées de la SRT – qui anticipent et prennent en compte la cinétique de la dégradation du surfactant, y compris l’inhibition de la sPLA2 et/ou des préparations de surfactant de conception unique (mettant l’accent sur le PG et les protéines de surfactant) – peuvent apporter des améliorations importantes qui améliorent les résultats des essais cliniques antérieurs.
Dans la poursuite de cette ambition, nos efforts actuels se sont concentrés sur des modèles animaux de SDRA qui peuvent caractériser pleinement le cours du temps pour la dégradation et le dysfonctionnement du surfactant, y compris les changements dans PLA2G2A, PG et SP-B. Grâce à ces résultats, de nouvelles approches de SRT qui réduisent la gravité du SDRA et accélèrent sa résolution sont en cours de développement et seront utilisées dans les futurs essais cliniques de phase I/II.
Il n’est pas surprenant que les résultats négatifs des essais multicentriques de SRT aient conduit au pessimisme pour beaucoup. Malgré ces éléments dissuasifs, notre optimisme persiste en raison de la théorie originale ferme derrière la SRT et du développement de nouvelles approches qui cherchent à réviser et à affiner la SRT grâce à une meilleure compréhension de la pharmacocinétique de la SRT dans le cadre du SDRA.
Le Dr Hite est président du département de médecine des soins intensifs de l’Institut respiratoire de la Cleveland Clinic. Il peut être joint au 216.445.3099 ou à [email protected].
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