Abstract
Le cadmium est un métal lourd d’une toxicité considérable avec un impact destructeur sur la plupart des systèmes organiques. Il est largement répandu chez l’homme, les principales sources de contamination étant la fumée de cigarette, la soudure et les aliments et boissons contaminés. Les impacts toxiques sont discutés et semblent être proportionnels à la charge corporelle de cadmium. La détoxification du cadmium par l’EDTA et d’autres chélateurs est possible et s’est avérée thérapeutiquement bénéfique chez l’homme et l’animal lorsqu’elle est réalisée selon des protocoles établis.
1. Introduction
Le cadmium (Cd) est un métal naturel situé dans le tableau périodique des éléments entre le zinc (Zn) et le mercure (Hg), avec un comportement chimique similaire à celui du Zn. Il existe généralement sous forme de cation divalent, complexé avec d’autres éléments (par exemple, CdCl2). Le Cd existe dans la croûte terrestre à environ 0,1 partie par million , étant généralement trouvé comme une impureté dans les gisements de Zn ou de plomb (Pb), et étant donc produit principalement comme un sous-produit de la fusion du Zn ou du Pb.
Commercialement, le Cd est utilisé dans les écrans de télévision, les lasers, les batteries, les pigments de peinture, les cosmétiques, et dans la galvanisation de l’acier, comme barrière dans la fission nucléaire, et était utilisé avec le zinc pour souder les joints dans les tuyaux d’eau en plomb avant les années 1960. Environ 600 tonnes métriques sont produites chaque année aux États-Unis, et environ 150 tonnes métriques sont importées .
L’exposition humaine au Cd se produit principalement par inhalation ou ingestion. Dix à cinquante pour cent de la poussière de cadmium inhalée est absorbée, selon la taille des particules. L’absorption par contact avec la peau est négligeable. Environ cinq à dix pour cent du Cd ingéré est absorbé, également en fonction de la taille des particules. L’absorption intestinale est plus importante chez les personnes présentant une carence en fer, en calcium ou en zinc .
La cigarette est considérée comme la source la plus importante d’exposition humaine au cadmium . Les niveaux de Cd dans le sang et les reins sont systématiquement plus élevés chez les fumeurs que chez les non-fumeurs. L’inhalation due à l’exposition industrielle peut être importante dans les milieux professionnels. par exemple, le soudage ou la soudure, et peut produire une pneumopathie chimique grave .
L’exposition au cadmium se produit lors de l’ingestion d’aliments contaminés (par exemple, crustacés, abats, légumes à feuilles, riz de certaines régions du Japon et de la Chine) ou d’eau (soit à partir d’anciennes conduites d’eau scellées au Zn/Cd, soit à partir de la pollution industrielle) et peut produire des effets à long terme sur la santé. La contamination des médicaments et des compléments alimentaires peut également être une source de contamination .
2. absorption et distribution
Après absorption, le Cd est transporté dans tout le corps, généralement lié à une protéine contenant un groupe sulfhydryle comme la métallothionéine. Environ 30% se dépose dans le foie et 30% dans les reins, le reste étant distribué dans tout l’organisme, avec une demi-vie de clairance de vingt-cinq ans . La demi-vie du cadmium dans le sang a été estimée entre 75 et 128 jours, mais cette demi-vie représente principalement le dépôt dans les organes, et non la clairance du corps . Par conséquent, les niveaux de cadmium dans le sang, les cheveux et l’urine sont de mauvais substituts de la charge corporelle et reflètent principalement une exposition récente, comme c’est également le cas pour les autres métaux lourds. L’estimation précise de la charge corporelle de Cd nécessitera des tests de provocation urinaire .
3. Mécanismes de toxicité
La toxicité du cadmium a été démontrée dans plusieurs organes, comme discuté plus loin. Le cadmium induit des lésions tissulaires en créant un stress oxydatif , des changements épigénétiques dans l’expression de l’ADN , l’inhibition ou la régulation à la hausse des voies de transport en particulier dans le segment S1 proximal du tubule rénal . D’autres mécanismes pathologiques comprennent l’interférence compétitive avec l’action physiologique du Zn ou du Mg, l’inhibition de la synthèse de l’hème et l’altération de la fonction mitochondriale, ce qui peut provoquer l’apoptose. Une déplétion du glutathion a été observée, ainsi qu’une distorsion structurelle des protéines due à la liaison du Cd aux groupes sulfhydryles. Ces effets sont amplifiés par l’interaction avec d’autres métaux toxiques tels que Pb et As et éventuellement améliorés par Zn ou Se (voir plus loin) et par des facteurs augmentant les niveaux de Nrf2 .
4. Toxicité clinique
Les stigmates cliniques de la toxicité du cadmium dépendent de la voie, de la quantité et du taux d’exposition. L’organe principal de l’impact toxique chez l’homme est le rein, où le segment S1 du tubule proximal est une cible majeure du dépôt de Cd, avec des défauts cliniquement observables dans la réabsorption des protéines, des acides aminés, du glucose, du bicarbonate et du phosphate (syndrome de Fanconi) résultant de dommages oxydatifs induits par le Cd aux protéines de transport et aux mitochondries qui peuvent induire l’apoptose des cellules tubulaires . Des thérapies antioxydantes efficaces sont recherchées, et il existe des preuves in vitro que le sélénium et le zinc peuvent au moins partiellement antagoniser les effets toxiques du cadmium. Environ 30 % du cadmium corporel se dépose dans la région des tubules rénaux, comme nous l’avons vu précédemment, les dommages tubulaires étant proportionnels à la quantité de cadmium non lié à la métallothionéine. Les diabétiques sont plus susceptibles de subir des dommages tubulaires rénaux dus à l’exposition au Cd que les témoins .
Le cadmium peut également altérer le métabolisme de la vitamine D dans le rein , avec un impact délétère sur les os. Cet effet, associé à l’altération directe par le Cd de l’absorption intestinale du calcium et au dérèglement du métabolisme du collagène, peut produire une ostéomalacie et/ou une ostéoporose. L’exemple le plus extrême de ce processus est la maladie itai-itai au Japon, qui associe une douleur sévère due à l’ostéomalacie à l’ostéoporose, au dysfonctionnement des tubules rénaux, à l’anémie et à la malabsorption du calcium .
Les mécanismes de la toxicité du Cd dans les os comprennent la stimulation du facteur de croissance des fibroblastes 23 qui induit la phosphaturie et diminue l’absorption du phosphate, ce qui entraîne l’ostéomalacie . Le Cd est toxique pour les ostéoblastes MC3T3 par des mécanismes inconnus et stimule les ostéoclastes, induisant ainsi l’ostéoporose. Le Cd diminue les niveaux d’ostéocalcine sérique chez les rats. Ces facteurs se combinent apparemment pour induire une calciurie, augmenter la résorption osseuse et diminuer la densité minérale osseuse chez les enfants exposés au Cd .
Le cadmium affecte le système cardiovasculaire de plusieurs façons. La littérature est quelque peu contradictoire, mais une grande partie de celle-ci soutient un rôle du Cd dans l’induction de l’hypertension et du diabète , avec un impact toxique direct apparent sur la transcription des gènes dans l’endothélium vasculaire . Des données épidémiologiques établissent un lien entre le Cd et la mort cardiaque subite, les maladies artérielles périphériques, l’augmentation de l’épaisseur de l’intima media vasculaire et l’infarctus du myocarde. Les mécanismes proposés comprennent la perturbation des canaux calciques et la vasoconstriction directe, ainsi que l’inhibition du NO et éventuellement d’autres vasodilatateurs. Le cadmium induit aussi directement un stress oxydatif, augmente la peroxydation des lipides et épuise le glutathion. Le cadmium s’accumule dans la paroi de l’aorte. Le cadmium est apparemment introduit dans la paroi vasculaire par les monocytes chargés de Cd qui se différencient en cellules spumeuses. Le cadmium se dépose également dans les cellules musculaires lisses des vaisseaux et provoque l’apoptose des cellules endothéliales. Des dommages structurels directs du myocarde ont également été documentés .
L’hématopoïèse est affectée négativement, plus particulièrement dans la maladie itai-itai où une anémie sévère est observée, en association avec une suppression marquée de la production d’érythropoïétine . L’hémolyse peut également être un facteur de production de l’anémie associée au Cd-, qui peut produire des indices de carence en fer malgré l’augmentation des réserves corporelles de Fe résultant de l’hémolyse et de l’augmentation de l’absorption duodénale de Fe .
De même, le système immunitaire souffre d’une altération induite par les Cd à plusieurs niveaux. L’exposition prénatale au Cd peut nuire à la production postnatale de cellules T et à la réponse à l’immunisation, ainsi qu’au développement déréglé des thymocytes. L’exposition post-natale au Cd induit un arrêt du cycle cellulaire et une apoptose dans les splénocytes. Le Cd induit une augmentation des taux d’auto-immunité, une production accrue d’anticorps non spécifiques et une diminution de la production d’anticorps spécifiques de l’antigène. La prolifération des lymphocytes et l’activité des cellules tueuses naturelles sont également supprimées par le Cd. La métallothionéine protège contre la toxicité immunitaire du Cd .
Le cadmium a une capacité considérable de perturbation endocrinienne, apparemment en perturbant toutes les hormones hypophysaires . Dans l’enquête NHANES 2007-8, des niveaux élevés de Cd dans le sang ont été associés à la suppression de la production de TSH, tandis que l’augmentation du Cd dans l’urine a été associée à des niveaux sériques élevés de T3 et T4 .
Le cadmium est considéré comme un métalloestrogène, mais les preuves à l’appui de cette affirmation sont plus fortes dans les études animales in vitro et in vivo que dans les études humaines basées sur la population . Elle est fondée en partie sur la liaison du Cd aux récepteurs d’œstrogènes du cancer du sein. Il semble que les effets de type œstrogénique du Cd résultent d’un mécanisme différent de celui des œstrogènes stéroïdiens .
L’infertilité masculine chez les rats due à l’exposition au Cd est due à l’endommagement de la barrière sang-testicule, diminuant l’adhésion des cellules germinales, ce qui entraîne une perte de cellules germinales, une réduction du nombre de spermatozoïdes et une subfertilité ou une infertilité . Les études sur les rats suggèrent en outre que le Cd peut induire la production de prostaglandine F2alpha qui provoque une vasoconstriction caverneuse et une suppression de la synthèse et de la sécrétion de testostérone chez le mâle, ainsi que la destruction du corps jaune et du fœtus chez la femelle. Ces phénomènes se produisent peut-être par l’inhibition de la protéine régulatrice aiguë stéroïdogène (StAR) qui est responsable de l’étape limitant la vitesse de la stéroïdogénèse. Les études épidémiologiques humaines n’ont cependant pas soutenu le Cd comme une cause d’infertilité masculine ou de dysfonctionnement érectile.
L’exposition au cadmium est un facteur de risque connu pour développer une résistance à l’insuline . Dans l’expérience coréenne NHANES, il existe une forte corrélation entre le Cd sanguin et le développement du syndrome métabolique , dont les mécanismes restent non élucidés mais pourraient impliquer une distorsion mécanique du récepteur de l’insuline. L’effet du Cd sur la résistance à l’insuline peut être minimisé par une supplémentation en Fe, Ca, Mg et Zn (qui diminue également les risques de cancers, de fractures, de troubles vasculaires et de mortalité totale associés au Cd) .
On a observé que le cadmium provoque un stress oxydatif et des perturbations membranaires histologiquement visibles dans le système nerveux central, avec une réduction de l’activité de l’acétylcholinestérase, une augmentation des marqueurs de stress oxydatif, une déplétion du glutathion, de la superoxyde dismutase 2 et d’autres antioxydants, et une déplétion de la catalase, de la glutathion peroxydase et de la glutathion-S-transférase . Ces changements ont apparemment conduit à l’apoptose des cellules corticales du système nerveux central, probablement en raison de la phosphorylation de la protéine kinase II dépendante du calcium/calmoduline. Le Cd peut également inhiber l’influx par les canaux calciques .
Cliniquement, les humains présentant un taux élevé de Cd sanguin ou urinaire démontrent une diminution du niveau d’attention et de la mémoire . De plus, les humains ayant des niveaux élevés de Cd urinaire ont une audition basse fréquence significativement réduite . De même, les rats présentant des taux élevés de cadmium urinaire ont une capacité d’apprentissage réduite. Le cadmium intranasal détruit la fonction du nerf olfactif chez le rat . Le cadmium augmente la fréquence de l’activité électrique corticale spontanée chez le rat, allonge la latence des potentiels évoqués sensoriels et altère la capacité de suivi de la fréquence, même chez les rats sans dépôt cérébral de Cd détectable .
L’Agence de protection de l’environnement des États-Unis considère le Cd comme un agent cancérigène de classe B1 . Il existe des preuves contradictoires liant l’exposition au Cd au cancer du sein et niant ce lien . Le cancer de la prostate est également corrélé à la consommation de Cd, tout comme le cancer du pancréas . Dans la troisième cohorte NHANES, le Cd était associé au cancer du pancréas et du poumon et au lymphome non hodgkinien. D’autres chercheurs ont trouvé une association plausible entre le Cd et le cancer du poumon et des preuves faibles pour un lien entre le Cd et le lymphome non hodgkinien .
5. Réduction de la charge corporelle
Il n’y a pas d’accord dans la littérature concernant le traitement de la toxicité du Cd. Les études humaines sont peu nombreuses et anecdotiques. Bien que des protocoles cliniques existent pour l’utilisation de l’EDTA, du DMPS et du DMSA , ils reposent pour la plupart sur l’expérience clinique et sur des études in vitro et animales . L’EDTA est l’agent le plus largement accepté pour un usage clinique. Bien qu’il puisse sembler évident que la réduction de la charge corporelle en Cd diminue ses effets toxiques, toutes les autorités ne sont pas d’accord pour dire que des mesures actives autres que l’évitement sont indiquées, du moins dans le cas d’une intoxication aiguë, où l’on craint que la chélation n’aggrave les lésions des tubules rénaux. Pour les expositions chroniques, cependant, il existe de nombreuses preuves de l’efficacité clinique de la chélation, chez l’homme et chez les animaux de laboratoire. Plusieurs chélateurs ont été utilisés. Les chélateurs disponibles en clinique comprennent l’EDTA, le DMPS, le DMSA et le British Anti-Lewisite (BAL). Le BAL est plus toxique que ses dérivés, le DMPS et le DMSA, et est rarement utilisé en clinique. Plusieurs chélateurs expérimentaux, y compris le DTPA (disponible dans la réserve stratégique nationale pour l’empoisonnement par les radiations), le NaB , et d’autres , sont également étudiés mais ne sont pas disponibles cliniquement à l’heure actuelle.
Il est clair que l’EDTA , le DMPS , et le DMSA augmentent l’excrétion urinaire de Cd , mais le DMSA semble avoir peu d’impact sur la charge corporelle globale de Cd . Des études in vitro et in vivo suggèrent que l’EDTA est supérieur au DMSA pour mobiliser le Cd intracellulaire. En utilisation clinique, l’EDTA est crédité d’un rapport anecdotique de soulagement de l’arthrite rhumatoïde, ainsi que de la réduction du stress oxydatif et de la réduction de la toxicité générale des métaux. L’efficacité de l’EDTA est apparemment améliorée par l’utilisation concomitante de glutathion qui protège également contre la néphrotoxicité ; l’efficacité peut également être améliorée par l’utilisation concomitante d’antioxydants, notamment le mannitol, ainsi que la thiamine, la méthionine ou le zinc. Le DMPS n’a pas été étudié de manière aussi approfondie que l’EDTA et le DMSA, mais semble efficace chez les rats , est en vente libre en Allemagne et peut être composé légalement aux États-Unis.
L’EDTA est approuvé par la FDA pour le plomb et d’autres métaux lourds, et a une longue histoire d’utilisation sûre. Il ne doit pas être administré plus rapidement qu’un gramme par heure ni à une dose supérieure à trois grammes par séance. Les séances doivent être espacées d’au moins cinq jours, et le remplacement des minéraux essentiels doit être effectué par voie orale entre les séances. Plusieurs protocoles efficaces existent mettant en œuvre ces principes .
Le Cd est également significativement présent dans la sueur pendant le sauna, qui semble être une modalité modérément efficace pour réduire la charge corporelle de Cd sans risque de dommages tubulaires , bien qu’à un rythme plus lent que celui de la chélation intraveineuse avec l’EDTA.
6. Conclusion
Selon le troisième rapport national sur l’exposition humaine aux produits chimiques environnementaux (NHANES), l’exposition au Cd est répandue dans la population générale . Il n’existe pas de normes établissant une corrélation entre les mesures de Cd dans le sang ou l’urine et la toxicité clinique ; on ne peut donc pas tirer de conclusions sur la signification des niveaux sanguins ou urinaires. Cela est également vrai puisque les niveaux de sang et d’urine ne sont pas en corrélation avec la charge corporelle, comme nous l’avons vu précédemment. Compte tenu de l’omniprésence du Cd dans l’environnement, de la toxicité multisystémique du Cd comme discuté précédemment, et de la nature généralement bénigne du traitement à l’EDTA administré dans le cadre de l’un ou l’autre des protocoles cliniques susmentionnés, il semblerait raisonnable de dépister les personnes à haut risque (fumeurs, personnes ayant subi des expositions industrielles, etc. comme ci-dessus) et celles présentant des indications cliniques potentielles et de traiter celles dont les taux de Cd sont élevés lors de la provocation.