Tout sur la réversion du dabigatran aux urgences

Une femme de 67 ans est amenée par le SAMU après avoir développé un mal de tête sévère à son domicile avec des vomissements associés et une altération de son état mental. Ses antécédents médicaux sont significatifs : hypertension et fibrillation auriculaire, pour lesquelles elle prend de l’aténolol et du dabigatran (Pradaxa). La patiente est somnolente et, après avoir rapidement sécurisé ses voies respiratoires, vous l’envoyez passer un scanner crânien. Le scanner montre une hémorragie intraparenchymateuse. Après avoir appelé votre neurochirurgien de garde, vous examinez vos options pour inverser l’anticoagulation. Vous savez que vous devez inverser son anticoagulation, mais comment ?

Les nouveaux anticoagulants oraux (NOAC) montent en flèche en popularité, supplantant la warfarine comme anticoagulants de première ligne pour de nombreux patients. Le dabigatran est un inhibiteur direct de la thrombine utilisé pour la prévention des accidents vasculaires cérébraux chez les patients atteints de fibrillation auriculaire et pour le traitement et la prévention secondaire de la thromboembolie veineuse. Le dabigatran et les autres NOAC présentent plusieurs avantages par rapport à la warfarine. Leur pharmacocinétique est plus simple, ils n’ont pas les interactions alimentaires et médicamenteuses embêtantes qui affligent la warfarine, ils ne nécessitent pas de surveillance et d’ajustements fréquents de la dose, et surtout, ils comportent un risque plus faible de complications hémorragiques majeures.

Cependant, une préoccupation majeure est que, contrairement à la warfarine, qui peut être inversée avec des concentrés de complexe prothrombique (PCC) ou du plasma frais congelé et de la vitamine K, le dabigatran et les autres NOAC n’avaient pas d’agent d’inversion dédié. Cela a rendu les médecins urgentistes et les autres personnes qui anticipent les pires scénarios quelque peu nerveux. Bien que les NOAC soient associés à moins de complications hémorragiques graves que la warfarine, des hémorragies potentiellement mortelles peuvent toujours survenir. Comment prendre en charge le patient sous dabigatran qui présente une hémorragie intracrânienne ? Ou le patient traumatisé qui doit être opéré d’urgence pour une lacération du foie et qui se trouve être sous dabigatran ? D’autres méthodes d’inversion ont été proposées, comme l’utilisation d’un PCC à trois ou quatre facteurs, de plasma frais congelé ou même d’une hémodialyse d’urgence pour éliminer l’anticoagulant circulant. Cependant, l’efficacité de ces méthodes a été remise en question, et des problèmes de sécurité ont été soulevés concernant le risque thrombotique de la PCC.

En octobre 2015, la FDA américaine a approuvé un agent d’inversion spécifique à la cible pour le dabigatran. L’idarucizumab, commercialisé sous le nom de Praxbind, est un fragment d’anticorps monoclonal (Fab) qui se lie directement au dabigatran, neutralisant son activité. Il est autorisé pour l’inversion de l’anticoagulation chez les patients sous dabigatran devant subir une intervention chirurgicale urgente ou en urgence ou chez les patients présentant une hémorragie potentiellement mortelle. Le dabigatran inhibe la thrombine, qui catalyse l’une des dernières étapes de la cascade de coagulation. L’idarucizumab inverse les effets anticoagulants du dabigatran en se liant étroitement au dabigatran avec une affinité 350 fois supérieure à celle de la thrombine, libérant ainsi la fonctionnalité de la thrombine dans la cascade de coagulation.

Les études montrent que l’administration d’idarucizumab à de jeunes volontaires sains, à des volontaires âgés de 65 à 80 ans et à des volontaires âgés de 45 à 80 ans présentant une insuffisance rénale légère ou modérée a entraîné une inversion complète des effets anticoagulants du dabigatran en quelques minutes sans aucun effet procoagulant. Cette inversion de l’anticoagulation dure 24 heures, ce qui constitue un avantage par rapport au PCC, dont les effets sont plus transitoires. Une mise en garde importante est que le dabigatran doit être présent dans la circulation sanguine pour que l’idarucizumab ait un effet. Une fois le dabigatran éliminé par le rein, l’idarucizumab n’aura rien à quoi se lier et n’aura aucun effet. Il est recommandé de l’administrer si la dernière dose de dabigatran a été prise dans les dernières 24-48 heures. Il peut être avantageux d’utiliser des délais plus longs chez les patients souffrant d’insuffisance rénale, chez qui la clairance du dabigatran est plus lente. Enfin, comme il s’agit d’un anticorps monoclonal, il est hautement spécifique du dabigatran. Il n’inversera pas les effets anticoagulants du coumadin, du plavix ou d’autres NOAC tels que le rivaroxaban.

Les données sur l’idarucizumab chez les patients qui saignent réellement ou qui sont opérés semblent également favorables. L’essai Reversal Effects of Idarucizumab on Active Dabigatran (RE-VERSE AD), une vaste étude de cohorte prospective internationale de patients sous dabigatran qui reçoivent de l’idarucizumab soit pour une hémorragie grave, soit avant une intervention chirurgicale urgente, est toujours en cours. Une analyse préliminaire des 90 premiers patients a révélé que l’idarucizumab rétablissait rapidement et complètement les paramètres de coagulation chez 88 à 98 % des patients qui présentaient des temps de coagulation élevés au départ. Parmi les patients ayant subi une intervention chirurgicale, une hémostase normale a été rapportée chez 92 % d’entre eux, avec une altération légère à modérée chez 8 %. Un seul des 90 patients (1%) a présenté un événement thrombotique dans les 72 heures suivant l’administration de l’idarucizumab. Ces données reflètent les données de sécurité et d’efficacité de l’idarucizumab issues d’études antérieures chez l’homme et l’animal.

Dosage

La dose d’idarucizumab approuvée par la FDA est de 5 mg, administrée en deux doses IV distinctes de 2,5 mg perfusées en 5 minutes. La seconde dose doit être administrée dans les 15 minutes suivant la première perfusion. Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie en cas d’insuffisance rénale ou hépatique.

Effets indésirables

Les effets indésirables sont rares et comprennent des céphalées (5 %) et une hypokaliémie (7 %). Il existe des rapports de cas de complications graves chez les patients recevant de l’idarucizumab, y compris des accidents vasculaires cérébraux ischémiques aigus, des arrêts cardiaques, des NSTEMI, des TVP et des EP, mais l’incidence est considérée comme extrêmement faible.

Mises en garde

Les contre-indications comprennent une hypersensibilité à l’idarucizumab ou à l’un des composants de la formulation. Les risques/bénéfices de l’anticoagulation doivent être pris en compte avant d’inverser l’anticoagulation avec l’idarucizumab, car l’état pathologique sous-jacent peut prédisposer à des événements thrombotiques. Cependant, étant donné qu’il est généralement réservé aux hémorragies mettant en jeu le pronostic vital, la balance favorise généralement son utilisation. Le coût est également un facteur à prendre en considération. Tous les services d’urgence ne sont pas forcément en mesure de stocker de l’idarucizumab en raison de son besoin peu fréquent et de son coût.

Grossesse

Il n’existe aucune étude sur des modèles humains ou animaux de grossesse. On ne sait pas si l’idarucizumab est excrété dans le lait maternel.

Coût

Une dose unique de 2,5 mg/50 ml d’idarucizumab coûte 2 100 $, donc le traitement recommandé avec deux doses coûte 4 200 $. C’est légèrement moins cher que le PCC à quatre facteurs, qui coûte environ 5 000 $ pour un patient de 80 kg.

Karen Serrano, MD, et Christina Shenvi, MD, sont professeurs adjoints de médecine d’urgence à l’Université de Caroline du Nord. Shenvi est l’auteur de RX Pad chaque mois dans EPM. Une version de cet article a été initialement publiée sur Emergency Physicians Monthly.

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