Des passionnés de musique locaux ont ouvert ce lieu le 14 janvier 1977. Le nom a été inspiré par une chanson bien connue, « Tipitina », du Professeur Longhair qui s’y est également produit jusqu’à sa mort en 1980. Avant d’adopter le nom « Tipitina’s », l’établissement était connu sous le nom de « The 501 Club », en référence à son adresse (501 Napoleon Avenue). Le Tipitina’s est l’un des clubs les plus connus de La Nouvelle-Orléans. Le bâtiment lui-même a été construit en 1912, et avant de devenir le Tipitina’s, il a servi de maison de jeu, de gymnase et de bordel.
Dans les premières années, il avait un bar à jus, un restaurant et un bar. Le seul vestige du bar à jus est la banane du logo de Tipitina. Au début des années 1980, les studios de la station de radio WWOZ étaient situés dans l’un des appartements à l’étage du club. À cette époque, WWOZ transmettait occasionnellement une émission du Tipitina’s en direct en faisant littéralement descendre un microphone dans le club par un trou dans le sol. Le Tipitina’s a fermé pendant un certain temps au cours de l’Exposition universelle de 1984, alors qu’une grande partie de la scène musicale locale était attirée par les salles de spectacles de l’Exposition et de ses environs. Le bâtiment a ensuite été remodelé pour supprimer les appartements de l’étage en faveur d’un plafond plus haut dans la salle de musique du bas et a rouvert.
En 1998, Tipitina’s a ouvert un deuxième emplacement sur North Peters Street dans le quartier français, qui pendant un temps a également été un lieu régulier de musique live ainsi que ouvert pour des événements privés et des fêtes, mais est actuellement fermé. Outre la gestion de ces lieux, Tipitina’s a créé la Tipitina’s Foundation, une organisation à but non lucratif qui soutient la musique et les musiciens locaux. L’objectif principal de la Tipitina’s Foundation est de fournir des instruments de musique et des uniformes aux fanfares des lycées publics de la Nouvelle-Orléans. La fondation a été particulièrement active dans le soutien aux musiciens victimes de l’ouragan Katrina.
Pendant la période annuelle du festival de jazz &héritage de la Nouvelle-Orléans, Tipitina’s accueille une série de concerts intitulée « Fess Jazztival », qui est un jeu de mots sur « Festival de jazz » et le surnom du professeur Longhair, « Fess ».
En décembre 2018, le Tipitina’s a été acheté par les membres du jam band Galactic, basé à la Nouvelle-Orléans, à Mary et Ronald von Kurnatowski, qui possédaient le lieu depuis 1997.