Syndrome auto-immun polyglandulaire de type 1 ou Polyendocrinopathie auto-immune-.Candidiasis-Ectodermal Dystrophy (APECED)

Syndrome auto-immun polyglandulaire de type 1 ou Polyendocrinopathie auto-immune-Candidiasis-Ectodermal Dystrophy (APECED) est une maladie auto-immune caractérisée par la destruction des tissus endocriniens, une candidose cutanéo-muqueuse chronique, et des troubles ectodermiques supplémentaires.

Description

Le diagnostic clinique de l’APECED est basé sur la présence d’au moins deux des trois critères diagnostiques suivants :

• candidature chronique mucocutanée,
• hypoparathyroïdie chronique et
• insuffisance surrénalienne auto-immune

Cependant, les patients développent souvent d’autres maladies également, telles que : hypogonadisme, alopécie, hépatite chronique, gastrite chronique atrophique, anémie erniciose, vitiligo, malabsorption, hypothyroïdie, kératoconjonctivite, hypophysite et IMDM.

L’APECED se caractérise par une transmission autosomique récessive. L’APECED est causé par des mutations dans le gène AIRE, qui code pour la protéine AIRE. Cette protéine agit probablement comme un facteur de transcription.

Symptômes

• La candidose mucocutanée chronique (CMC) est généralement le premier symptôme et le plus fréquent de l’APECED. Par conséquent, le système immunitaire et les fonctions endocriniennes doivent être examinés chez tous les patients et en particulier chez les enfants atteints de CMC. La CMC chez les patients de l’APECED est généralement légère ; dans la plupart des cas, elle est chronique. Elle est présente chez 73 à 100 % des patients APECED. Elle attaque typiquement la peau, mais très fréquemment aussi les ongles, la bouche, le vagin, l’œsophage et l’intestin.
• La première maladie endocrinienne chez les patients APECED est l’hypoparathyréose (HP). L’HP se retrouve chez 76 à 93 % des patients APECED.
• La maladie d’Addison auto-immune (MAA) touche 72 à 100 % des patients APECED. Beaucoup d’entre eux meurent encore à cause d’une MAA non reconnue ou diagnostiquée tardivement, d’où la nécessité d’un suivi régulier des enfants en cas de suspicion d’APECED (avec CMC ou/et HP).
• 17-50% des patients atteints d’APECED présentent un hypogonadisme hypergonadotrophique (jusqu’à 72% des femmes).
• La fréquence de l’alopécie chez les patients atteints d’APECED est de 29-40%. L’alopécie peut toucher non seulement les cheveux, mais aussi les sourcils, les cils, les poils des aisselles et les poils pubiens génitaux.
• La dystrophie ectodermique touche les ongles, l’émail et les membranes tympaniques.

Diagnostic

La découverte de la protéine AIRE permet un diagnostic exact de l’APECED, mais elle n’est pas disponible en routine. Par conséquent, le diagnostic est clinique, basé sur le critère de diagnostic ci-dessus. Une éventuelle APECED doit être suspectée chez les enfants présentant une CMC ou une HP primaire.

Incidence

L’APECED est une maladie rare dont l’incidence est de 1:100 000. Elle est plus fréquente chez les Finlandais (1:25 000), les Sardes (1:14 000) et les Juifs iraniens (1:6 500 à 1:9 000). L’âge d’apparition est généralement la petite enfance, mais de nouveaux symptômes peuvent apparaître tout au long de la vie. Elle touche les deux sexes de manière égale.

Traitement

Traitement hormonal substitutif. Le traitement de la CMC dans le cadre de l’A est difficile. De bons résultats ont été rapportés après l’utilisation du kétoconazol. Cependant, ce dérivé imidazole inhibe la biosynthèse du cortisol et de la testostérone. Il faut donc faire preuve de prudence lors du traitement des patients APECED. Même une faible dose de kétoconazol peut détériorer la fonction surrénalienne des patients dont la réserve hypophyso-surrénalienne est limitée. L’hépatite chronique, ainsi que quelques cas de dysfonctionnement intestinal, sont les seuls composants de l’APS-1 traités régulièrement par un traitement immunosuppresseur. La prednisone, l’azathioprine et la ciclosporine A sont généralement utilisées.

Pathogénie

L’APECED a acquis une position unique parmi les maladies auto-immunes, car c’est la seule maladie auto-immune monogénétique connue avec une pénétration complète du gène.

Le gène AIRE (régulateur auto-immun) a une longueur de 13 kb et possède 14 exons. La principale protéine codée par ce gène contient 545 acides aminés et a été nommée la protéine AIRE. La protéine AIRE semble fonctionner principalement comme un activateur transcriptionnel et elle pourrait contrôler l’auto-immunité en favorisant l’expression ectopique d’antigènes restreints aux tissus périphériques dans les cellules épithéliales médullaires du thymus. Même si la relation entre le gène AIRE et l’APECED est claire, d’autres facteurs peuvent également jouer un rôle dans le phénotype d’un patient. La classe HLA II, le polymorphisme CTLA-4 et l’association APECED ont été suggérés par des recherches récentes, qui ont également trouvé plusieurs exemples de mutations AIRE se comportant de manière dominante.

Voici les preuves circonstancielles et indirectes que l’APECED est une maladie auto-immune:

Preuves circonstancielles:

• Les composants de l’APECED sont des maladies auto-immunes typiques spécifiques d’organes – hypoparathyréose, maladie d’Addison, maladie thyroïdienne et alopécie. Cependant, on ne comprend pas encore pourquoi les patients APECED ont une incidence si élevée de CMC (près de 100 pour cent).
• De nombreux auto-anticorps sériques sont présents chez les patients APECED.
• Association HLA. On a découvert récemment que le phénotype APECED est associé au HLA II. Les phénotypes diffèrent entre les patients présentant les mêmes mutations AIRE, même dans une même famille. La classe HLA II semble être l’un des facteurs contribuant à ces différences. Les mêmes HLA II de risque et de protection qui s’appliquent dans l’APECED sont les mêmes que dans les maladies auto-immunes individuelles spécifiques à un organe. La maladie d’Addison est positivement associée à l’allèle DRB1*03, qui est également plus prévalent chez les patients atteints de la maladie d’Addison sans APECED. L’alopécie est fortement associée de manière positive aux allèles DRB1*04 et DRB1*0302. DRB1*04 est également plus lié à l’alopécie totalis et universalis. L’haplotype protecteur le plus courant pour le diabète de type 1 – DRB1*15-DQB1*0602 – s’est avéré également protecteur pour le diabète chez les patients de l’APECED. Cependant, l’association HLA était plus faible dans l’APECED que dans les principales maladies auto-immunes.

Preuve indirecte:

• Des souris knockout de l’APECED ont été produites par deux groupes en 2002. Un pourcentage élevé de ces souris était infertile. Elles ont développé plusieurs auto-anticorps, une infiltration lymphocytaire périportale et une infiltration lymphocytaire dans d’autres organes. Contrairement à la maladie humaine, les souris n’ont pas développé d’atteinte des organes endocriniens.

Dans une expérience de transfert, les receveurs ont développé des infiltrats de lymphocytes dans plusieurs organes similaires à ceux trouvés chez les souris AIRE KO.