Les streptocoques du groupe viridans (VGS) sont des pathogènes opportunistes Gram-positifs qui font partie de la flore gastro-intestinale et oropharyngée normale. En clinique, les VGS sont les agents responsables de l’endocardite infectieuse et de la bactériémie chez les patients immunodéprimés et neutropéniques. La multirésistance (MDR) est en augmentation au sein des VGS, car de nombreux isolats sont désormais résistants à l’ampicilline, aux fluoroquinolones et aux macrolides. Comme pour la plupart des agents pathogènes, de nouvelles méthodes de traitement sont nécessaires pour combattre les infections du VGS. La daptomycine (DAP) est un antibiotique lipopeptidique ayant une activité bactéricide contre les bactéries à Gram positif. La DAP s’est révélée efficace contre les infections MDR, notamment le Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM) et les entérocoques résistants à la vancomycine (ERV). Précédemment, Akins et al ont obtenu des souches de VGS résistantes à la DAP après une exposition nocturne à la DAP dans un modèle de végétation endocardique simulée. En utilisant deux souches de Streptococcus oralis (1647 et 1648) et une souche de Streptococcus mitis (1643), nous avons démontré que la résistance au DAP jusqu’à 256 μg/mL pouvait être obtenue pendant la nuit dans des conditions de laboratoire standard avec une seule exposition au DAP de 4 μg/mL. En utilisant le séquençage du génome entier, nous avons identifié des mutations de perte de fonction dans le gène cdsA pour les trois souches VGS. Ces mutations se sont inversées lorsque les souches résistantes ont été passées en série jusqu’à ce qu’une sensibilité soit observée. Le gène cdsA est essentiel chez des streptocoques mieux étudiés tels que S. pneumoniae et S. pyogenes. CdsA est responsable de la catalyse de la conversion de l’acide phosphatidique (PA) en cytidine diphosphate-diacylglycérol (CDP-DAG), qui est un intermédiaire clé dans la biosynthèse des principaux phospholipides présents dans les membranes bactériennes, notamment le phosphatidylglycérol (PG) et la cardiolipine (CL). En utilisant la chromatographie liquide/spectrométrie de masse (LC/MS), nous avons confirmé les mutations de perte de fonction de CdsA dans chacune des souches résistantes à la DAP, comme en témoigne l’absence de PG et de CL, et l’accumulation de PA dans ces souches. En outre, nous avons identifié un nouveau glycolipide dans notre souche S. mitis. Ces données montrent que la résistance à la DAP procède par une nouvelle voie adaptative dans S. mitis et S. oralis par rapport à MRSA et VRE ; que cdsA est non essentiel dans ces VGS et que l’adaptation à la DAP entraîne une modification de la composition des lipides membranaires dans ces organismes.
Informations sur le soutien ou le financement
Fonds de démarrage de UT-Dallas à KP et GM069338 et EY023666 du NIH à ZG.