Laboratoire DEB
Abjectifs de recherche : Nous étudions largement les mécanismes de réparation et de régénération cardiaques et, en particulier, nous étudions l’interface des cellules cicatricielles et des progéniteurs cardiaques dans la régulation d’une réponse aux blessures cardiaques. Nous utilisons une variété d’approches génétiques, moléculaires et physiologiques pour étudier comment le résultat d’une réponse de réparation peut être manipulé pour minimiser la cicatrisation et améliorer la fonction cardiaque. Les principaux projets du laboratoire sont résumés ci-dessous :
Réparation et régénération cardiaques
Le cœur est incapable de régénérer le muscle cardiaque après une crise cardiaque et le muscle cardiaque perdu est remplacé par du tissu cicatriciel. Le tissu cicatriciel ne contribue pas à la force contractile cardiaque et le muscle cardiaque viable restant est donc soumis à une charge hémodynamique plus importante. Avec le temps, le muscle cardiaque finit par s’affaiblir, entraînant le développement d’une insuffisance cardiaque. Aux États-Unis, 500 000 patients sont diagnostiqués chaque année avec une insuffisance cardiaque. Ainsi, l’incapacité du cœur à régénérer le muscle cardiaque, associée à une réponse lésionnelle fibrotique prédominante restent des obstacles fondamentaux majeurs au traitement des maladies cardiaques.
Notre laboratoire étudie l’interface entre les fibroblastes cardiaques (cellules formant des cicatrices) et les progéniteurs cardiaques en déterminant comment un dialogue croisé entre ces cellules régule la réparation cardiaque. Nous utilisons des modèles murins de lésions cardiaques et recourons à diverses stratégies de cartographie du destin et de knock-out conditionnel pour modifier des gènes spécifiques à des moments précis après la lésion afin d’étudier nos questions. Nous étudions la voie de signalisation Wnt, une famille de 19 protéines étroitement liées qui jouent un rôle clé dans l’organogenèse, la cicatrisation et le cancer. Nous avons récemment démontré que Wnt1, une Wnt connue pour jouer un rôle important dans le développement du système nerveux central, joue un rôle important dans la régulation d’une réponse de blessure fibrotique dans le cœur. En utilisant des stratégies transgéniques et de knock out conditionnel, nous visons à modifier la réponse de réparation fibrotique du cœur pour permettre la régénération.
Epicarde et mécanismes d’EMT
Le deuxième domaine d’investigation de notre laboratoire consiste à comprendre la biologie de l’épicarde et la façon dont il régule la cicatrisation des blessures dans le cœur adulte. L’épicarde est une couche unique de cellules épithéliales, qui entoure le cœur. Bien que l’épicarde soit d’une importance capitale pour le développement cardiaque, on sait peu de choses sur sa fonction dans le cœur adulte. Nous avons récemment démontré que l’épicarde subit une transition épithéliale-mésenchymateuse d’une manière dépendante de Wnt après une blessure cardiaque et génère des fibroblastes cardiaques qui résident dans l’espace sous-épicardique et contribuent à la fibrose cardiaque. Nous avons observé que la TEM épicardique est une réponse de réparation critique du cœur et que la perturbation de la TEM épicardique aggrave la fonction cardiaque après une blessure cardiaque aiguë. La régulation moléculaire de l’EMT épicardique, l’identification des précurseurs dans l’épicarde qui donnent naissance aux fibroblastes cardiaques et son rôle dans la cicatrisation des plaies constituent un autre axe majeur de notre laboratoire.
Calcification cardiaque
La calcification du cœur est un phénotype prédominant du cœur vieillissant et la calcification pathologique prédispose aux maladies cardiaques. Par exemple, la calcification du système de conduction chez l’homme entraîne un ralentissement de la conduction et des blocages cardiaques, tandis que la calcification des valves entraîne un raidissement des feuillets de la valve, et une obstruction ou une régurgitation du sang à travers les valves, secondaire à une coaptation défectueuse des feuillets de la valve. L’origine des cellules contribuant à la calcification cardiaque et les mécanismes régulant le dépôt de calcium restent mal connus. En utilisant des valves cardiaques humaines (obtenues lors du remplacement chirurgical de valves cardiaques calcifiées), nous isolons et étudions les populations progénitrices qui peuvent contribuer à la calcification cardiaque. Nous disposons également de modèles murins de calcification que nous utilisons pour obtenir des cartes du destin des populations progénitrices potentielles contribuant à la calcification cardiaque et étudier les mécanismes conduisant les progéniteurs à adopter un destin d’ostéoblaste (cellule formant du calcium). Ce projet permet d’interroger les mécanismes à la fois dans des modèles murins et dans des tissus humains.
Personnel:
- JinZhu Duan
- Indu Pillai
- Yan Lu
- Jie Huang
- Ryan Fritz
Publications :
DEB_LAB_PUBS
Contact:
Arjun Deb, MD
[email protected]
Bureau : (310) 825-9911