Avertissements et précautions
Muscle squelettique
De rares cas de rhabdomyolyse avec insuffisance rénale aiguë secondaire à une myoglobinurie ont été rapportés avec la pravastatine et d’autres médicaments de cette classe. Des antécédents d’insuffisance rénale peuvent constituer un facteur de risque pour le développement d’une rhabdomyolyse. Ces patients méritent une surveillance plus étroite des effets sur les muscles squelettiques.
Des myalgies non compliquées ont également été rapportées chez des patients traités par la pravastatine . La myopathie, définie comme une douleur ou une faiblesse musculaire associée à une augmentation des valeurs de créatine phosphokinase (CPK) à plus de 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN), était rare (< 0,1%) dans les essais cliniques sur la pravastatine. Une myopathie doit être envisagée chez tout patient présentant des myalgies diffuses, une sensibilité ou une faiblesse musculaire et/ou une élévation marquée des CPK. Les facteurs prédisposants comprennent un âge avancé (> 65 ans), une hypothyroïdie non contrôlée et une insuffisance rénale. Il faut conseiller aux patients de signaler rapidement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée, surtout si elle s’accompagne de malaise ou de fièvre. Le traitement par la pravastatine doit être interrompu en cas d’élévation marquée des taux de CPK ou si une myopathie est diagnostiquée ou soupçonnée. Le traitement par la pravastatine doit également être temporairement interrompu chez tout patient présentant un état aigu ou grave prédisposant au développement d’une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse, par ex, sepsis ; hypotension ; chirurgie majeure ; traumatisme ; troubles métaboliques, endocriniens ou électrolytiques graves ; ou épilepsie non contrôlée.
Le risque de myopathie au cours d’un traitement par statines est augmenté par un traitement concomitant avec soit l’érythromycine, la ciclosporine, la niacine ou les fibrates. Cependant, ni myopathie ni augmentation significative des taux de CPK n’ont été observées dans 3 rapports portant sur un total de 100 patients post-transplantation (24 rénaux et 76 cardiaques) traités pendant une durée allant jusqu’à 2 ans de façon concomitante par pravastatine 10 à 40 mg et ciclosporine. Certains de ces patients ont également reçu d’autres traitements immunosuppresseurs concomitants. De plus, dans les essais cliniques portant sur un petit nombre de patients traités simultanément par la pravastatine et la niacine, aucun cas de myopathie n’a été signalé. De même, aucune myopathie n’a été signalée dans un essai portant sur l’association pravastatine (40 mg/jour) et gemfibrozil (1200 mg/jour), bien que 4 des 75 patients recevant l’association aient présenté des élévations marquées des CPK contre 1 des 73 patients recevant le placebo. On a constaté une tendance à l’augmentation de la fréquence des élévations de la CPK et à l’abandon des patients en raison de symptômes musculo-squelettiques dans le groupe recevant le traitement combiné par rapport aux groupes recevant le placebo, le gemfibrozil ou la pravastatine en monothérapie. L’utilisation de fibrates seuls peut occasionnellement être associée à une myopathie. Le bénéfice d’une modification supplémentaire des taux de lipides par l’utilisation combinée de la pravastatine sodique et des fibrates doit être soigneusement pesé par rapport aux risques potentiels de cette association.
Des cas de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, ont été rapportés avec la pravastatine coadministrée avec la colchicine, et la prudence est de mise lors de la prescription de la pravastatine avec la colchicine .
Liver
Les statines, comme certains autres traitements hypolipidémiants, ont été associées à des anomalies biochimiques de la fonction hépatique. Dans 3 essais cliniques à long terme (4,8 à 5,9 ans), contrôlés par placebo (WOS, LIPID, CARE), 19 592 sujets (19 768 randomisés) ont été exposés à la pravastatine ou au placebo . Dans une analyse des valeurs des transaminases sériques (ALT, AST), les incidences des anomalies marquées ont été comparées entre les groupes de traitement par la pravastatine et par le placebo ; une anomalie marquée a été définie comme une valeur de test après traitement supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale pour les sujets dont les valeurs avant traitement étaient inférieures ou égales à la limite supérieure de la normale, ou à 4 fois la valeur avant traitement pour les sujets dont les valeurs avant traitement étaient supérieures à la limite supérieure de la normale mais inférieures à 1,5 fois la limite supérieure de la normale. Des anomalies marquées de l’ALT ou de l’AST sont survenues avec une faible fréquence similaire (≤ 1,2 %) dans les deux groupes de traitement. Dans l’ensemble, l’expérience des essais cliniques a montré que les anomalies des tests de la fonction hépatique observées pendant le traitement par la pravastatine étaient généralement asymptomatiques, non associées à une cholestase et ne semblaient pas être liées à la durée du traitement. Dans un essai clinique contrôlé par placebo portant sur 320 patients, des sujets présentant une maladie hépatique chronique (> 6 mois) stable, due principalement à une hépatite C ou à une stéatose hépatique non alcoolique, ont été traités par 80 mg de pravastatine ou un placebo pendant une durée maximale de 9 mois. Le critère principal d’évaluation de la sécurité était la proportion de sujets présentant au moins une ALT ≥ 2 fois la limite supérieure de la normale pour ceux ayant une ALT normale (≤ la limite supérieure de la normale) au départ ou un doublement de l’ALT de départ pour ceux ayant une ALT élevée (> la limite supérieure de la normale) au départ. À la semaine 36, 12 sujets sur 160 (7,5 %) traités par la pravastatine ont atteint le critère d’évaluation de l’ALT de sécurité préspécifié, contre 20 sujets sur 160 (12,5 %) recevant un placebo. Les conclusions concernant l’innocuité hépatique sont limitées car l’étude n’était pas suffisamment importante pour établir une similarité entre les groupes (avec un niveau de confiance de 95 %) dans les taux d’élévation des ALAT.
Il est recommandé d’effectuer des tests de la fonction hépatique avant l’initiation du traitement et lorsque cela est cliniquement indiqué.
Une maladie hépatique active ou une élévation persistante inexpliquée des transaminases sont des contre-indications à l’utilisation de la pravastatine . La prudence est de mise lorsque la pravastatine est administrée à des patients qui ont des antécédents récents (< 6 mois) de maladie du foie, qui présentent des signes pouvant suggérer une maladie du foie (par exemple, élévations inexpliquées des aminotransférases, ictère) ou qui sont de grands consommateurs d’alcool.
De rares cas d’insuffisance hépatique fatale et non fatale ont été rapportés après commercialisation chez des patients prenant des statines, y compris la pravastatine. Si une atteinte hépatique grave accompagnée de symptômes cliniques et/ou d’une hyperbilirubinémie ou d’un ictère survient pendant le traitement par la pravastatine sodique, interrompre rapidement le traitement. Si une autre étiologie n’est pas trouvée, ne pas recommencer le traitement par la pravastatine sodique.
Fonction endocrinienne
Les statines interfèrent avec la synthèse du cholestérol et abaissent les taux de cholestérol circulant et, à ce titre, pourraient théoriquement émousser la production d’hormones stéroïdes surrénaliennes ou gonadiques. Les résultats des essais cliniques avec la pravastatine chez les hommes et les femmes post-ménopausées étaient incohérents en ce qui concerne les effets possibles du médicament sur les niveaux d’hormones stéroïdiennes basales. Dans une étude portant sur 21 hommes, la réponse moyenne de la testostérone à la gonadotrophine chorionique humaine était significativement réduite (p < 0,004) après 16 semaines de traitement par 40 mg de pravastatine. Cependant, le pourcentage de patients présentant une augmentation ≥ 50 % de la testostérone plasmatique après stimulation par la gonadotrophine chorionique humaine n’a pas changé de façon significative après le traitement chez ces patients. Les effets des statines sur la spermatogenèse et la fertilité n’ont pas été étudiés chez un nombre suffisant de patients. Les effets, s’ils existent, de la pravastatine sur l’axe hypophyse-gonadal chez les femmes pré-ménopausées sont inconnus. Les patients traités par la pravastatine qui présentent des signes cliniques de dysfonctionnement endocrinien doivent être évalués de manière appropriée. Il faut également faire preuve de prudence si une statine ou un autre agent utilisé pour abaisser le taux de cholestérol est administré à des patients recevant également d’autres médicaments (par ex, kétoconazole, spironolactone, cimétidine) qui peuvent diminuer les taux ou l’activité des hormones stéroïdes.
Dans une étude contrôlée par placebo portant sur 214 patients pédiatriques atteints d’HFH, dont 106 ont été traités par la pravastatine (20 mg chez les enfants âgés de 8 à 13 ans et 40 mg chez les adolescents âgés de 14 à 18 ans) pendant 2 ans, aucune différence détectable n’a été observée dans aucun des paramètres endocriniens (ACTH, cortisol, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiol ou testostérone ) par rapport au placebo. Aucune différence détectable n’a été observée dans les changements de taille et de poids, les changements de volume testiculaire ou le score de Tanner par rapport au placebo.