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Discussion

La présente série d’expériences a été conçue pour explorer un modèle de rat de consommation d’alcool de type binge-like et les mécanismes neuropharmacologiques impliqués dans ce type de consommation d’alcool. Les animaux se sont volontairement et oralement auto-administrés des quantités d’alcool suffisantes pour produire de manière fiable des BAL supérieures à 0,08 g% après des sessions d’auto-administration de 30 min (choix de deux bouteilles et situations opérantes) en l’absence de privation de nourriture ou d’eau. La satisfaction de ces critères qualifie ce modèle animal comme un modèle ayant une validité apparente pour le binge drinking humain, tel que défini par la NIAAA. Dans la présente étude, les rats ont consommé des quantités substantielles d’alcool et ont présenté des BAL pharmacologiquement pertinentes après une modeste période d’entraînement, ce qui constitue un avantage pragmatique de ce modèle.

Les autres modèles animaux d’exposition à l’alcool de type binge sont limités par une dépendance à des voies non orales d’administration d’alcool, à une exposition par administration forcée d’alcool ou à une reproduction sélective pour une préférence élevée pour l’alcool. Les procédures d’exposition à l’alcool de type binge qui utilisent l’administration forcée d’alcool de manière passive (par exemple, des infusions intragastriques d’alcool répétées par l’expérimentateur ; Crews et al., 2000 ; Crews et Braun, 2003) ou active (par exemple, la consommation d’alcool en bout de ligne par la consommation d’un régime liquide alcoolisé comme seule source de nutrition ; Fidler et al., 2006 ; N.W. Gilpin et G.F. Koob, résultats non publiés), produisent des perturbations neurobiologiques importantes qui sont probablement associées à la consommation d’alcool induite par la dépendance. D’autres modèles d’auto-administration d’alcool de type  » binge  » ont utilisé la privation d’eau (par exemple Hubbell et al., 1986 ; Reid et al., 1996 ; Gardell et al., 1997) ou la privation de nourriture (par exemple MacDonall et Marcucella, 1979 ; Falk et Tang, 1988) pour promouvoir l’auto-administration d’éthanol pendant des périodes quotidiennes d’accès limité. Ces modèles sont toutefois problématiques, car les animaux sont principalement motivés par la soif pendant les séances d’auto-administration et la prise de poids corporel est ralentie ou complètement bloquée par ces procédures. Collectivement, ces modèles ont une faible validité de construction pour la condition humaine (c’est-à-dire que les humains ne consomment pas d’éthanol parce qu’ils ont faim ou soif). D’autres études ont produit une consommation volontaire d’éthanol par des rats pendant des sessions d’accès limité sans l’utilisation d’aucune de ces manipulations, mais ces études n’ont pas produit les BAL (0,08 g%) déterminés par la NIAAA comme étant le facteur déterminant dans la consommation excessive d’alcool (par exemple, Stewart et Grupp, 1984 ; Gill et al., 1986 ; Linseman, 1987) ou n’ont pas mesuré les BAL (par exemple, Macdonall et Marcucella, 1979). Enfin, des manipulations génétiques ont été utilisées pour produire des rats élevés sélectivement pour une préférence élevée pour l’alcool basée sur un accès continu à l’éthanol (par exemple, les rats P préférant l’alcool ; Murphy et al., 1986) ou un accès limité à l’éthanol (par exemple, les rats HARF à forte consommation d’alcool ; Lê et al., 2001). Les rats P présentent un comportement de consommation volontaire d’alcool semblable à celui d’une frénésie et atteignent des LBA supérieurs à 0,08 g% dans diverses conditions d’accès à l’alcool (Murphy et al., 1986) ; ils ont été largement utilisés pour l’étude des mécanismes génétiques et neurobiologiques de l’alcoolisme. Les rats HARF semblent également atteindre des niveaux d’absorption d’éthanol suffisants pour être qualifiés de consommation excessive d’alcool (Lê et al., 2001).

Dans cette expérience, l’absorption d’alcool sucré et de supersac a eu tendance à être plus élevée dans la situation de choix de deux bouteilles que dans la situation opérante, un effet qui pourrait être attribuable au travail accru (pression sur le levier par rapport à la consommation du bec verseur) exigé des rats pour atteindre ces solutions pendant les sessions opérantes. Dans les deux expériences, on a observé une certaine oscillation de la consommation d’alcool au fil du temps ; cependant, la consommation de supersac par les rats témoins a présenté le même schéma de changement au fil du temps. Dans les deux expériences, il y avait également une forte corrélation entre la consommation d’alcool et les BAL, mais il est curieux de constater que cette fonction présente un décalage substantiel vers la droite chez les rats alcooliques ayant choisi deux bouteilles par rapport aux rats alcooliques opérants. Cette divergence pourrait être due à des contributions différentes de la prise alimentaire aux taux d’absorption d’alcool dans les deux expériences. D’un point de vue circadien, les rats consomment généralement le plus de nourriture pendant les 2 à 3 premières heures du cycle de l’obscurité, puis à nouveau juste avant la fin de ce cycle (Whishaw et Kolb, 2005). Dans les expériences 1 et 2 de la présente étude, les séances d’auto-administration ont eu lieu à différents moments du cycle de l’obscurité. Plus précisément, les séances d’auto-administration ont eu lieu au milieu du cycle d’obscurité dans l’expérience 1, mais au début du cycle d’obscurité dans l’expérience 2. On peut supposer que les rats de l’expérience 1 (buveurs de deux bouteilles) ont consommé plus de nourriture pendant les heures précédant les séances d’auto-administration que les rats de l’expérience 2 (répondeurs opérants). Par conséquent, le déplacement vers la droite de la fonction BAL par rapport à l’ingestion des buveurs d’alcool à deux bouteilles de choix par rapport aux répondeurs opérants à l’alcool pourrait être dû au retard dans l’absorption de l’alcool qui se produit chez les animaux à estomac plein (Goldberg, 1943).

Ce modèle combine la saccharine et de faibles concentrations de glucose dans une solution dont on a montré qu’elle avait une palatabilité élevée chez les rats (Valenstein et al., 1967). L’ajout d’édulcorants à des solutions d’éthanol pour produire une plus grande consommation d’éthanol n’est pas une nouvelle stratégie expérimentale. Certains des inconvénients des procédures antérieures sont cependant contournés dans le présent modèle, comme la nécessité d’une privation de nourriture (par exemple, Macdonall et Marcucella, 1979) ou d’eau (par exemple, Hubbell et al., 1986 ; Reid et al., 1996 ; Gardell et al., 1997), ou l’absence d’un critère défini de BAL (par exemple, Stewart et Grupp, 1984 ; Gill et al., 1986 ; Linseman, 1987 ; Sinclair et al., 1992). Bien que des manipulations génétiques aient été utilisées pour produire des animaux qui consomment de manière fiable et volontaire de grandes quantités d’éthanol (par exemple, les animaux HARF, Lê et al., 2001 ; les rats P, Murphy et al., 1986), la reproduction sélective n’est pas une solution pratique pour la plupart des laboratoires. En outre, les lignées de rats existantes sont très demandées et peuvent être difficiles à acquérir. Le modèle présenté ici combine une stratégie précédemment utilisée pour l’induction de la consommation d’éthanol pharmacologiquement significative chez les rats avec une procédure d’édulcoration (Valenstein et al., 1967) qui semble optimiser la consommation d’éthanol par les rats non alcoolodépendants.

L’utilisation d’un véhicule aromatisé (c’est-à-dire la supersaccharine) avec des propriétés de renforcement positif comme procédure de contrôle est un avantage de la présente procédure. La majorité des études sur l’auto-administration d’éthanol laissent aux rats le choix entre une solution d’éthanol non sucrée et de l’eau, où l’eau est le seul renforçateur alternatif disponible pour les comparaisons de prise. Ce type de plan expérimental présente certaines limites pour tester la spécificité comportementale des manipulations pharmacologiques ultérieures, car l’eau a une faible valeur de renforcement chez les rats qui boivent de l’eau. En d’autres termes, une faible réponse à l’eau peut produire un effet plancher et rendre difficile l’examen de la spécificité comportementale des effets des médicaments. En outre, l’analyse des données sur la réponse à l’eau à accès limité est compliquée par le fait que les rats ont un accès continu à l’eau pendant les périodes non expérimentales, ce qui entraîne probablement une valeur de renforcement plus faible pour l’eau pendant les sessions expérimentales ; en effet, la disponibilité de l’eau a des effets complexes sur la réponse opérante pour une variété de renforçateurs (Freed et Mendelson, 1977 ; Johnson et al., 1991). Le modèle utilisé ici est plus propice aux manipulations pharmacologiques qui suppriment l’ingestion d’éthanol, car les effets sur l’ingestion d’éthanol peuvent être comparés aux effets sur l’ingestion d’une solution de rechange hautement renforçante (c’est-à-dire le véhicule d’éthanol). Ainsi, les effets des manipulations pharmacologiques sur l’absorption d’une solution d’éthanol sucrée, en l’absence d’effets sur la supersaccharine, peuvent être qualifiés de  » comportementaux spécifiques « . Les traitements qui produisent des effets suppressifs généralisés sur la consommation manquent de spécificité pour l’éthanol, bien que de tels changements comportementaux puissent résulter des effets du médicament sur une voie de renforcement commune à l’éthanol et aux renforçateurs naturels.

Un autre point important à aborder est la différence des niveaux de consommation entre l’éthanol sucré et la supersaccharine dans cette enquête. Les rats consomment beaucoup plus de supersaccharine seule que de supersaccharine plus éthanol. Cet aspect de la procédure, cependant, présente également une validité apparente avec la condition humaine. Les rats et les humains, ayant le choix entre des solutions sucrées contenant ou non de l’éthanol, préfèrent généralement les solutions qui ne contiennent pas d’éthanol, car l’éthanol a des propriétés gustatives aversives chez les deux espèces (Myers et Ewing, 1980 ; Shoaib et Almeida, 1996). Cependant, cela ne diminue pas l’importance de la consommation d’éthanol par ces mêmes humains et rats, en particulier lorsque l’éthanol est consommé dans le cadre d’un comportement pathologique (par exemple, la consommation excessive d’alcool). Autrement dit, les modes de consommation excessive ou préjudiciable d’éthanol sucré ne sont pas rendus moins pertinents par le fait que les rats et les humains consomment moins de volume total de ces solutions que de solutions sucrées ne contenant pas d’éthanol.

En rapport avec ce point, les rats P présentent une préférence accrue pour les solutions de saccharine par rapport à leurs homologues non-préférents et également par rapport aux rats Wistar consanguins, ce qui apporte un soutien à une corrélation génétique entre la préférence pour l’éthanol et la préférence pour la saccharine (Sinclair et al, 1992). De même, les rats élevés sélectivement pour une consommation élevée de saccharine consomment plus d’éthanol non sucré que leurs homologues à faible consommation de saccharine (Dess et al., 1998). Il convient toutefois de noter que les rats outbred qui montrent une faible préférence initiale pour l’éthanol (par rapport à l’eau et à la saccharine) finissent, en cas d’accès prolongé, par s’auto-administrer des quantités d’éthanol identiques à celles des rats Wistar qui montrent une forte préférence initiale pour l’éthanol (Kampov-Polevoy et al., 1990).

La consommation excessive d’alcool peut être considérée soit comme une phase du développement de l’alcoolisme qui précède la dépendance physique et psychologique à l’alcool (NIAAA, 2004), soit comme une entité distincte. Par conséquent, les buveurs excessifs d’alcool ne présentent souvent pas de signes somatiques ou motivationnels de dépendance à l’alcool. Une approche permettant de différencier les comportements et les mécanismes neuronaux associés à la consommation excessive d’alcool et à la consommation induite par la dépendance consiste à examiner un profil de traitement avec différents agents pharmacologiques. Après stabilisation du comportement de consommation d’alcool par les animaux des groupes de beuverie et des contrôles supersac, les groupes ont été testés pour les effets de divers médicaments sur le comportement de consommation d’alcool.

La duloxétine est un ISRSN utilisé chez l’homme pour traiter la dépression majeure, la douleur de la neuropathie diabétique périphérique et l’incontinence urinaire d’effort (Westanmo et al., 2005). Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine suppriment la consommation d’alcool non dépendante chez les rats (Gill et Amit, 1989) et la consommation problématique d’alcool à un stade précoce chez l’homme (Naranjo et Sellers, 1989), mais pas chez les alcooliques à un stade plus avancé (Kabel et Petty, 1996). En outre, un faible fonctionnement de la sérotonine chez l’homme est depuis longtemps associé à l’impulsivité et à une prédisposition à la dépendance à l’alcool (Linnoila et al., 1994). Dans la présente étude, la duloxétine a montré des effets différentiels selon le modèle de consommation d’alcool : dans la situation de choix de deux bouteilles, la duloxétine a supprimé de manière dose-dépendante la consommation excessive d’alcool, mais n’a pas affecté la consommation de supersac, alors que dans une situation opérante, la duloxétine a supprimé la réponse pour l’alcool et le supersac. Comme certains inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ont été signalés comme ayant une action anorexique chez les rats (Gill et Amit, 1989), on pourrait soutenir que la duloxétine a supprimé la consommation d’alcool en raison de sa valeur calorique. Cependant, la duloxétine n’a pas affecté la consommation d’alcool par les buveurs de deux bouteilles, ce qui indique que ses effets ne sont probablement pas attribuables à une action anorexique potentielle. La raison pour laquelle la duloxétine a supprimé la consommation de supersac dans une situation opérante et non dans une situation de choix de deux bouteilles n’est pas claire, mais une hypothèse serait l’exigence de travail pour l’auto-administration opérante. Cet effet de l’exigence de travail pourrait se manifester en raison des propriétés locomotrices ou motivationnelles du médicament, bien que l’explication locomotrice soit peu probable car la duloxétine ne semble pas affecter l’activité chez les rats (Brocco et al., 2002).

La naltrexone est un antagoniste opioïde non sélectif utilisé cliniquement dans le traitement de l’alcoolisme. La naltrexone est connue depuis longtemps pour supprimer la consommation d’alcool chez les rats (par exemple, Altshuler et al., 1980 ; Reid et Hunter, 1984 ; Walker et Koob, 2007), et cet effet est exagéré chez les rats sardes préférant l’alcool (sP Sabino et al., 2006) élevés sélectivement. Dans l’enquête actuelle, une très faible dose (50 μg/kg) de naltrexone a supprimé la consommation excessive d’alcool, alors qu’une dose trois fois plus élevée était nécessaire pour réduire la consommation de supersac. Ces résultats sont cohérents avec les observations antérieures selon lesquelles des doses élevées de naltrexone (5-10 mg/kg ; Reid et coll., 1996 ; Gardell et coll., 1997) suppriment la consommation d’une solution alcoolisée sucrée. La sensibilité accrue de la consommation excessive d’alcool aux effets suppressifs de la naltrexone est comparable à la capacité d’une très faible dose de naltrexone (50 μg/kg) à supprimer la consommation d’alcool par des rats sP (Sabino et al., 2006). Une faible dose de naltrexone (100 μg/kg) supprime également la réponse opérante à l’alcool non sucré chez les rats Wistar non dépendants, mais la naltrexone est considérablement moins efficace chez les rats alcoolodépendants, car une dose considérablement plus élevée (500 μg/kg) est nécessaire pour supprimer la réponse opérante à l’alcool chez ces rats (Walker et Koob, 2007). Ensemble, ces résultats indiquent que la naltrexone est plus efficace pour supprimer la consommation excessive d’alcool de type binge que la consommation excessive liée à la dépendance à l’alcool.

La capacité de la naltrexone à supprimer la consommation de supersac dans l’enquête actuelle est en accord avec d’autres rapports dans lesquels la naltrexone a bloqué le développement de la préférence pour un régime de saccharose (Levine et al., 2002) et la consommation de solution de saccharine (Goodwin et al., 2001). Ces résultats sont cohérents avec l’hypothèse selon laquelle le blocage des récepteurs opioïdes par la naltrexone à des doses plus élevées bloque les effets de renforcement positifs des renforçateurs naturels et médicamenteux.

On pense que les systèmes CRF extra-hypothalamiques sont perturbés pendant la transition vers la dépendance à l’alcool, et qu’ils constituent un facteur important dans la rechute ultérieure de la consommation d’alcool (Koob, 2003). Le MPZP est un antagoniste du CRF qui bloque efficacement les récepteurs CRF1 (George et al., 2007 ; Specio et al., 2007). Les résultats précédents de ce laboratoire indiquent que cet analogue supprime la réponse opérante à l’alcool chez les rats Wistar dépendants, mais non non dépendants (Richardson et al., 2007). Dans le cadre de la présente étude, le MPZP n’a pas eu d’effet sur la consommation excessive d’alcool ni sur la consommation d’alcool par excès, mais on a observé une tendance linéaire ascendante significative de la dose sur la consommation d’alcool. Ce résultat est cohérent avec l’hypothèse selon laquelle l’activation des systèmes CRF extra-hypothalamiques est plus impliquée dans la consommation d’alcool motivée par les propriétés de renforcement négatif de la drogue (c’est-à-dire la consommation induite par la dépendance), mais pas dans la consommation motivée par les effets de renforcement positif de la drogue (c’est-à-dire la consommation excessive d’alcool et la consommation non dépendante d’alcool ; Koob, 2003). En accord avec cette notion, on a observé que les souris non dépendantes dont le récepteur CRF1 est désactivé boivent plus d’alcool que les témoins de type sauvage (Sillaber et al., 2002), mais les souris dont le récepteur CRF1 est désactivé ne présentent pas les augmentations de la consommation d’alcool induites par la dépendance observées chez les témoins de type sauvage (Chu et al., 2007). Il reste à déterminer si une consommation excessive d’alcool à long terme dans un modèle tel que celui utilisé ici est capable de produire éventuellement les symptômes motivationnels associés à la dépendance à l’alcool.

Il est peu probable que les effets du médicament observés dans la présente enquête soient dus à des effets non spécifiques du médicament (par exemple, l’activité, la sensibilité au goût, la soif, la faim). La naltrexone supprime la prise d’eau induite par l’injection d’angiotensine II à des doses similaires à celles utilisées dans la présente étude (Ruegg et al., 1994). Cependant, l’absence d’effets de la naltrexone sur la consommation d’eau par un groupe quelconque dans la présente étude indique que la suppression observée des solutions expérimentales n’était pas due à des effets non spécifiques de la soif. La naltrexone administrée par voie systémique supprime également la prise alimentaire (Hobbs et al., 1994), et les antagonistes opioïdes suppriment généralement l’activité locomotrice (Leventhal et al., 1996), mais ces effets se produisent à des doses beaucoup plus élevées que celles utilisées dans la présente étude. La duloxétine supprime l’activité locomotrice (Bymaster et al., 2005) et la prise alimentaire (Jackson et al., 1997) chez les rongeurs, et peut également affecter la salivation (Katoh et al., 1995), mais ces effets se produisent à des doses beaucoup plus élevées (30-200 mg/kg) que celles utilisées dans la présente étude. Par rapport à la naltrexone et à la duloxétine, on connaît moins les effets comportementaux non spécifiques du MPZP. Le MPZP supprime le comportement de type anxieux et la consommation d’alcool induite par la dépendance (Richardson et al., 2007). Les systèmes CRF cérébraux sont impliqués dans le comportement alimentaire (Zorrilla et al., 2003), mais ces effets sont probablement médiés par les récepteurs CRF2 (Ohata et al., 2002 ; Cottone et al., 2007). Les antagonistes des récepteurs CRF1 peuvent être capables de supprimer l’activité locomotrice (Ohata et al., 2002), mais cet effet n’a probablement pas modifié le comportement dans cette étude, car le MPZP a produit soit des augmentations, soit aucun effet sur la consommation d’alcool dans les différents groupes de binge.

En résumé, en l’absence de privation de nourriture ou d’eau, les rats ont consommé de l’alcool volontairement et par voie orale dans des quantités suffisantes pour produire des BAL qui définissent le binge drinking chez les humains. Ce modèle de beuverie est très sensible aux composés qui suppriment la consommation d’alcool par des mécanismes opioïdes (naltrexone) et sérotoninergiques (duloxétine), mais pas aux composés qui suppriment la consommation d’alcool par une diminution de l’activité du CRF. Les modèles animaux de consommation excessive d’alcool seront précieux pour évaluer les aspects motivationnels et les conséquences neurales du comportement de pré-dépendance à l’alcool. Les différents profils des composés qui affectent la consommation excessive d’alcool par rapport à la consommation induite par la dépendance devraient faire progresser les efforts visant à développer des pharmacothérapies potentielles pour des sous-populations d’alcooliques et de toxicomanes (Egli, 2005).