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DISCUSSION

Dans cette étude, les niveaux sériques de LEV (nonrough) ont montré une corrélation négative négligeable avec la dose de LEV donnée par kilogramme (kg) de poids corporel. Mathew et al. (n = 69) ont obtenu une corrélation positive négligeable (r = 0,29) tandis que May et al. (n = 297) ont obtenu une corrélation modérément positive (r = 0,67) entre la concentration sérique minimale de LEV et la dose par kg de poids corporel. Bien qu’il existe une relation linéaire entre la dose et les concentrations sériques minimales de LEV sur une plage de doses de 500-5000 mg, certaines études ont cependant suggéré que les concentrations sériques de LEV peuvent être affectées par un certain nombre de paramètres tels que l’âge, le poids corporel, la comédication, l’insuffisance hépatique ou rénale. En outre, les concentrations de LEV dépendent de l’intervalle de temps écoulé depuis la dernière dose prise et, en raison de la courte demi-vie (6-8 h), de grandes fluctuations sont attendues au cours de la journée ; par conséquent, les niveaux de LEV non intermédiaires ne peuvent pas être bien corrélés avec la dose.

Les niveaux sériques de LEV ont montré une corrélation positive négligeable avec l’âge des patients, comme l’ont également constaté Mathew et al. (r = 0,19) dans leur étude. Les patients âgés présentaient des taux sériques de LEV plus élevés que les patients plus jeunes. Ceci est en accord avec une étude menée par May et al. selon laquelle les patients âgés ont besoin d’une dose de LEV par poids corporel plus faible que les jeunes adultes pour atteindre des niveaux de LEV comparables. Il a été conclu que les adultes plus âgés ont une clairance (CL) plus faible que les adultes plus jeunes et qu’ils ont donc besoin d’une dose de LEV inférieure de 40 % en moyenne pour atteindre le même niveau sérique. C’est l’âge qui affecte le plus la clairance apparente du LEV, comme le montre une réduction de 40 % chez les personnes âgées par rapport aux adultes. Cette différence dans la concentration sérique de LEV peut être due à la différence dans le taux de clairance du médicament par les reins avec l’âge.

Trois études effectuées sur la corrélation des niveaux sériques de LEV avec le sexe ont conclu que le sexe n’avait pas d’effet significatif sur les niveaux sériques, et/ou la clairance du LEV mais une autre étude a trouvé que les femmes avaient une exposition au LEV de 12% supérieure à celle des hommes. Dans la présente étude, seuls deux patients (un homme et une femme) ont pu être comparés car leurs échantillons de sang ont été prélevés au même moment (3,5 heures). Le patient féminin a montré une concentration de LEV plus élevée que le patient masculin. Cela pourrait être dû aux différences de poids corporel entre les deux sexes (les hommes sont plus lourds), mais en raison du nombre limité de sujets comparables, aucune conclusion significative n’a pu être tirée quant à l’effet du sexe sur les niveaux de LEV sériques. Radtke dans son étude (n = 391) a montré que toute différence dans les paramètres pharmacocinétiques (s’il y en a) est probablement liée aux différences de poids corporel des deux sexes et ne montre aucune différence lorsqu’elle est normalisée pour le poids corporel.

Selon Pigeolet et al. (n = 524) le poids corporel a un effet statistiquement significatif sur la clairance plasmatique apparente du LEV et son volume de distribution. La diminution du poids corporel de 70 kg à 40 kg a augmenté l’exposition au LEV de 16 %. Dans cette étude également, les taux sériques se sont avérés plus élevés chez les patients ≤60 kg par rapport aux patients >60 kg, et la corrélation entre les taux sériques de LEV et le poids corporel était négativement négligeable par rapport à celle observée par Mathew et al. (r = 0.12)

Dans une étude (n = 24), il a été constaté que tous les paramètres pharmacocinétiques des formulations orales et liquides de LEV étaient bioéquivalents et que, par conséquent, aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire si un patient passe d’une formulation à l’autre. Dans cette étude, tous les patients sauf deux étaient sous comprimés oraux. Le seul patient sous sirop était âgé (73 ans) et a montré une concentration plus élevée de LEV qui pourrait être due à l’âge. D’autre part, l’autre patient (65 ans) sous injection intraveineuse avait une concentration élevée qui pourrait également être due à l’âge ou à une dose plus élevée. Par conséquent, aucune conclusion claire n’a pu être tirée de l’effet des formulations sur la concentration sérique de LEV.

Tous les patients ont montré une conformité au traitement médicamenteux car ils avaient des niveaux détectables de LEV dans leur sérum, mais ils peuvent ou non respecter strictement le schéma posologique car ces niveaux ont été mesurés à différents intervalles de temps entre la prise de médicament et le prélèvement d’échantillons sanguins et varient largement avec une plage de 0,4-102,2 µg/ml. Les valeurs situées dans la partie inférieure de cette fourchette sont bien inférieures à la fourchette inférieure établie du LEV (avant la dose suivante prévue) dans les études occidentales (12 µg/ml) alors que les patients montrent encore une amélioration de la fréquence de leurs crises.

On n’a pas observé de relation de la réponse clinique observée chez nos patients avec la concentration sérique de LEV. Ceci est similaire à ce qui a été observé dans l’étude menée par Sheinberg et al, (n = 50) où 95% des patients ont eu une réduction de plus de 50% de la fréquence des crises ; un seul patient a eu une augmentation de la fréquence des crises, et deux n’ont eu aucun changement dans la fréquence des crises après le début du LEV.

La coadministration de DEA inducteurs enzymatiques a réduit la concentration sérique de LEV par rapport à la coadministration de DEA neutres, tandis que la coadministration de VA a augmenté la concentration de LEV . La diminution des concentrations sériques de LEV est due à l’augmentation de sa clairance (CL/F) par l’utilisation concomitante de DEA inducteurs enzymatiques qui ont un effet inductible sur les enzymes (estérases plasmatiques, hydrolases) impliquées dans le métabolisme du LEV. D’autre part, la prise de graisse liée à une augmentation de la consommation alimentaire est un effet indésirable connu causé par la VA. L’augmentation des taux sériques de LEV avec l’AV est due à un changement de la composition de l’eau corporelle, le LEV se dissolvant dans l’eau. Le volume de distribution (V/F) du LEV est diminué par la VA.

Hirsch et al. (n = 629) ont montré que la somnolence et les effets psychiatriques/comportementaux étaient les effets indésirables les plus courants associés à l’utilisation du LEV. Sheinberg et al. ont constaté qu’il n’y avait pas de relation entre les concentrations sériques de LEV et les effets indésirables. Dans cette étude également, nous avons constaté que les EIM les plus fréquents étaient la somnolence et l’agressivité et qu’ils ne pouvaient être corrélés avec les concentrations sériques de LEV.

Aucun patient n’a montré de signes de toxicité quelconque comme une psychose ou des tendances suicidaires. Il n’y a pas de seuil de concentration sérique de LEV dans la littérature au-dessus duquel la toxicité apparaît. Seuls trois patients ont présenté des taux sériques de LEV supérieurs à la limite supérieure de la fourchette thérapeutique (46 µg/ml). Comme ces niveaux ont été obtenus à 3 h (87,1 µg/ml), 3,5 h (73,6 µg/ml) et 14 h (102,2 µg/ml) d’intervalle entre la prise du médicament et le prélèvement de l’échantillon sanguin, ils ne peuvent pas suggérer des niveaux toxiques même dans le cas contraire.