Il y a un siècle, la syphilis constituait une menace majeure pour la santé publique en Europe. Mais dans les années 1920, cette situation s’est considérablement améliorée grâce à l’introduction réussie des premiers médicaments antibactériens pour combattre la maladie. Ces thérapies sont le fruit des recherches de Paul Ehrlich (information supplémentaire S1 (encadré)), qui a également reçu le prix Nobel (avec Elie Metchnikoff) il y a 100 ans en reconnaissance de ses travaux sur l’immunité. À l’occasion de ce centenaire et de la stagnation actuelle des pipelines antibactériens, il semble opportun de réfléchir aux contributions révolutionnaires d’Ehrlich à la naissance de la chimiothérapie (voir Réf. 1 pour de plus amples informations).
La carrière de recherche d’Ehrlich a commencé par la coloration sélective des cellules à l’aide de colorants, ce qui lui a permis d’identifier les mastocytes et les différents types de granulocytes. Ces études l’ont amené à formuler le concept de molécules qui se lient spécifiquement aux récepteurs cellulaires, comme une clé qui ne peut ouvrir que la serrure pour laquelle elle a été conçue. Dans la terminologie latine chère à Ehrlich : Corpora non agunt nisi fixata (les agents ne fonctionnent que lorsqu’ils sont liés). Le principe de la serrure a conduit à la théorie de la chaîne latérale de la formation des anticorps, qui est devenue une pierre angulaire de la discipline naissante de l’immunologie, reconnue par le prix Nobel.
Puis, Ehrlich a décidé de revisiter les petites molécules, maintenant dans le but de trouver une balle magique ou therapia sterilisans magna (grande thérapie stérilisante) pour tuer les pathogènes microbiens. Au cours de ses travaux sur les colorants, Ehrlich avait testé les effets du bleu de méthylène sur les plasmodies du paludisme, et il a donc d’abord cherché des médicaments contre les parasites. Avec son post-doc, Shiga, il a choisi les trypanosomes africains comme cible et le rouge trypan comme médicament, et a rapidement établi la preuve du principe en 1904. Il nota également le premier exemple de l’émergence d’une résistance à la chimiothérapie.
Ehrlich porta ensuite son attention sur l’atoxyl, un composé de l’arsenic déjà utilisé pour le traitement de la maladie du sommeil en Afrique, dont la cécité était malheureusement un effet secondaire intolérable. Ehrlich, cependant, a reconnu le potentiel des modifications chimiques de l’atoxyl pour améliorer sa sécurité.
Schaudinn et Hoffmann avaient identifié l’agent étiologique de la syphilis, maintenant connu sous le nom de Treponema pallidum, en 1905, et, plus important encore, Uhlenhuth et Salmon avaient précédemment rapporté que l’atoxyl n’est pas seulement actif contre les trypanosomes, mais aussi contre les spirochètes de la volaille. Ehrlich a guidé les chimistes experts de l’Institut Georg-Speyer-Haus de Francfort pour qu’ils synthétisent des dérivés de l’atoxyl afin de les tester dans un système à haut débit de dépistage des effets antimicrobiens et des effets secondaires indésirables à l’Institut de thérapie expérimentale adjacent, qu’il dirigeait également (information supplémentaire S2 (encadré)). Le criblage des dérivés jusqu’à la 606e préparation a été effectué chez des souris infectées par des trypanosomes, et comme ce criblage a révélé une activité élevée, le composé 606 a été testé contre des spirochètes de volaille. Il a fourni une guérison rapide, et donc Ehrlich s’est tourné vers sa cible ultime : Peu de temps avant la découverte du composé 606, Uhlenhuth avait adapté T. pallidum pour fournir un modèle de lapin, dans lequel le composé 606 s’est avéré très efficace. Le premier essai clinique de 50 patients atteints de syphilis à un stade avancé utilisant le salvarsan (comme Ehrlich avait nommé le composé 606) a été mené en 1909, et s’est terminé par un résultat positif impressionnant.
Cependant, alors que le salvarsan devenait plus largement utilisé, les effets secondaires sont devenus plus fréquemment signalés, et Ehrlich a subi une période d’accusations humiliantes. Sans se décourager, il analysa l’origine des effets secondaires et découvrit que le médicament se dégradait rapidement en produits toxiques lorsqu’il était dissous dans de l’eau impure sans basification ou lorsque la solution thérapeutique était laissée à l’air libre. Pour remédier à ces inconvénients, Ehrlich a dirigé la modification chimique du salvarsan afin de produire un analogue hydrosoluble qui ne nécessitait pas de basification, tout en conservant sa grande activité thérapeutique. Après la fabrication de 300 autres dérivés, en 1912, le composé 914 (neosalvarsan) s’est avéré sûr et actif – la mission était accomplie.
Ehrlich a eu la chance d’avoir à sa disposition un institut avec des chimistes de haut niveau et un institut équipé pour les tests à haut débit sur les animaux. De plus, il existait une relation étroite avec la société Hoechst, qui a immédiatement concédé les brevets des médicaments et les a produits en grande quantité pour un usage clinique. Ainsi, l’application de ses recherches à un médicament a été rapidement réalisée. De tels partenariats public-privé pourraient contribuer à accélérer le développement de médicaments anti-infectieux aujourd’hui, un besoin urgent si nous voulons éviter le risque de retomber dans l’époque pré-antibiotique d’Ehrlich.