Patanase en pulvérisation nasale

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

L’olopatadine est un antagoniste des récepteurs H1 de l’histamine. L’activité antihistaminique de l’olopatadine a été documentée dans des tissus isolés,des modèles animaux et chez l’homme.

Pharmacodynamique

Effets cardiaques

Dans une étude de sécurité cardiovasculaire contrôlée par placebo, 32 volontaires sains ont reçu 20 mg de solution orale d’olopatadine deux fois par jour pendant14 jours (dose quotidienne 8 fois supérieure à la dose nasale quotidienne recommandée). Le changement de l’intervalle QTcF (QT corrigé par la méthode de Fridericia pour la fréquence cardiaque) par rapport à la ligne de base était de -2,7 msec et de -3,8 msec pour l’olopatadine et le placebo, respectivement. Dans cette étude, 8 sujets traités par l’olopatadine ont présenté un changement de l’intervalle QTc par rapport aux valeurs initiales de 30 à 60 msec, 1 sujet a présenté un changement de l’intervalle QTc par rapport aux valeurs initiales supérieur à 60 msec et aucun sujet n’a présenté des valeurs de l’intervalle QTc supérieures à 500 msec.Huit sujets traités par le placebo ont présenté un changement de l’intervalle QTc par rapport aux valeurs initiales de 30 à 60 msec, aucun sujet n’a présenté un changement de l’intervalle QTc par rapport aux valeurs initiales supérieur à 60 msec et aucun sujet n’a présenté des valeurs de l’intervalle QTc supérieures à 500 msec. Dans une étude de 12 mois chez 429 patients souffrant de rhinite allergique perannuelle et traités par PATANASE spray nasal 2 pulvérisations par narine deux fois par jour, aucune preuve d’un quelconque effet du chlorhydrate d’olopatadine sur l’allongement de l’intervalle QT n’a été observée.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques de l’olopatadine ont été étudiées après administration par voie nasale, orale, intraveineuse et topique oculaire. L’olopatadine a présenté une pharmacocinétique linéaire par toutes les voies étudiées sur une large gamme de doses.

Absorption

Sujets sains : L’olopatadine a été absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales individuelles observées entre 30 minutes et 1 heure après l’administration intranasale deux fois par jour de PATANASE en vaporisateur nasal. La concentration plasmatique maximale moyenne (± écart-type) de l’olopatadine à l’état d’équilibre (Cmax) était de 16,0 ± 8,99 ng/mL. L’exposition systémique, indexée par l’aire sous la courbe (ASC0-12), était en moyenne de 66,0 ± 26,8 ng-h/mL. La biodisponibilité absolue moyenne de l’intranasalolopatadine est de 57 %. Le rapport d’accumulation moyen après administration intranasale multiple de PATANASE en vaporisateur nasal était d’environ 1,3.

Patients atteints de rhinite allergique saisonnière (RAS) : L’exposition systémique à l’olopatadine chez les patients atteints de rhinite allergique saisonnière après l’administration intranasale de PATANASE en vaporisateur nasal deux fois par jour était comparable à celle observée chez les sujets sains. L’olopatadine a été absorbée et les concentrations plasmatiques maximales ont été observées entre 15 minutes et 2 heures. La Cmax moyenne à l’état d’équilibre était de 23,3 ± 6,2 ng/mL et l’ASC0-12 était en moyenne de 78,0 ± 13,9 ng-h/mL.

Distribution

La liaison protéique de l’olopatadine était modérée à environ 55 % dans le sérum humain, et indépendante de la concentration du médicament sur la plage de 0,1 à 1000 ng/mL. L’olopatadine était liée principalement à l’albumine sérique humaine.

Métabolisme

L’olopatadine n’est pas largement métabolisée. Sur la base des profils de plasmamétabolites après administration orale d’olopatadine, au moins six métabolites mineurs circulent dans le plasma humain.L’olopatadine représente 77% du pic de radioactivité totale du plasma et tous lesmétabolites s’élevaient à < 6% combinés. Deux d’entre eux ont été identifiés comme étant le N-oxyde d’olopatadine et le N-desméthyl olopatadine. Dans des études in vitro avec des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) et des monooxygénases contenant de la flavine (FMO) humains exprimés par ADNc, la formation de N-desméthyl olopatadine (Ml) a été catalysée principalement par le CYP3A4, tandis que le N-oxyde d’olopatadine (M3) a été principalement catalysé par les FMO1 et FMO3. L’olopatadine à des concentrations allant jusqu’à 33 900 ng/mL n’a pas inhibé le métabolisme in vitro de substrats spécifiques du CYP1A2, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6, du CYP2E1 et du CYP3A4. Le potentiel de l’olopatadine et de ses métabolites à agir comme inducteurs des enzymes CYP n’a pas été évalué.

Elimination

La demi-vie d’élimination plasmatique de l’olopatadine est de 8 à 12 heures. L’olopatadine est principalement éliminée par excrétion urinaire.Environ 70 % d’une dose orale de chlorhydrate d’olopatadine ont été retrouvés dans les urines et 17 % dans les fèces. Parmi les matières liées au médicamentrécupérées dans les 24 premières heures dans l’urine, 86 % étaient de l’olopatadine inchangéeavec le reste composé de N-oxyde d’olopatadine et de N-desméthyl olopatadine.

Population particulière

Insuffisance hépatique : Aucune étude pharmacocinétique spécifiqueexaminant l’effet de l’insuffisance hépatique n’a été réalisée. Le métabolisme de laolopatadine étant une voie d’élimination mineure, aucun ajustement du schéma posologique de PATANASE, vaporisateur nasal, n’est justifié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale : Les valeurs moyennes de la Cmax de laolopatadine après l’administration d’une dose intranasale unique n’étaient pas très différentes entre les sujets sains (18,1 ng/mL) et les patients atteints d’insuffisance rénale légère, modérée et grave (de 15,5 à 21,6 ng/mL). L’ASC0-12 plasmatique moyenne était deux fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30mL/min/1,73 m²). Chez ces patients, les concentrations plasmatiques maximales à l’état d’équilibre de laolopatadine sont environ 10 fois inférieures à celles observées après des doses orales plus élevées de 20 mg, deux fois par jour, qui ont été bien tolérées. Ces résultats indiquent qu’aucun ajustement du schéma posologique de PATANASE en vaporisateur nasal n’est justifié chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Sexe : L’exposition systémique moyenne (Cmax et ASC0-12)chez les patients SAR de sexe féminin après l’administration multiple d’olopatadine était respectivement 40 % et 27 % plus élevée que les valeurs observées chez les patients SAR de sexe masculin.

Race : Les effets de la race sur la pharmacocinétique de l’olopatadine n’ont pas été étudiés de façon adéquate.

Age : Patients pédiatriques âgés de 6 à 11 ans : La pharmacocinétique systémique de l’olopatadine, du N-oxyde d’olopatadine et de la Ndesméthyl olopatadine chez les patients âgés de 6 à 11 ans a été caractérisée à l’aide de données provenant de 42 patients pédiatriques ayant reçu PATANASE en vaporisateur nasal, à raison d’une vaporisation par narine deux fois par jour pendant un minimum de 14 jours. La Cmax moyenne (15,4 ± 7,3 ng/mL) de l’olopatadine était environ 2 fois moins élevée que celle observée chez les adultes (78,0 ± 13,9 ng-h/mL). La Cmax et l’ASC0-12 du N-oxyde d’olopatadine étaient comparables à celles observées chez les adultes. La Cmax et l’ASC0-12 de la N-desméthyl olopatadine sont respectivement supérieures d’environ 18 % et 37 % à celles observées chez les adultes.

Petits patients âgés de 2 à 5 ans : La pharmacocinétique systémique de l’olopatadine, du N-oxyde d’olopatadine et de la N-desméthylolopatadine a été caractérisée à l’aide de méthodes de pharmacocinétique des populations appliquées à des données éparses (environ 5 échantillons par patient) obtenues auprès de 66 patients pédiatriques (âgés de 2 à moins de 6 ans) auxquels on a administré la moitié de la dose recommandée pour les adultes (1 pulvérisation par narine) de PATANASE en vaporisateur nasal deux fois par jour pendant au moins 14 jours. La Cmax et l’ASC0-12 moyennes de l’olopatadine étaient respectivement de 13,4 ± 4,6 ng/mL et de 75,0 ± 26,4 ng*hr/mL. La Cmax moyenne et l’ASC0-12 de la N-oxyde d’olopatadine et de la Ndesméthyl olopatadine étaient similaires à celles des patients âgés de 6 à 11 ans.

Etudes d’interactions médicamenteuses

Les interactions médicamenteuses avec les inhibiteurs des enzymes hépatiques ne sont pas anticipées car l’olopatadine est éliminée principalement par excrétion rénale.L’olopatadine n’a pas inhibé le métabolisme in vitro des substrats spécifiques deCYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4. Sur la base de ces données, des interactions médicamenteuses impliquant une inhibition du P450 ne sont pas attendues. En raison de la liaison protéique modeste de l’olopatadine (55%), des interactions médicamenteuses par déplacement des protéines plasmatiques ne sont pas non plus attendues.

Toxicologie animale

Etudes de toxicologie de la reproduction

L’olopatadine n’a pas été tératogène chez le lapin et le rat à des doses orales allant jusqu’à 400 ou 600 mg/kg/jour, respectivement (environ 1 400 et 1 000 fois la MRHD pour les adultes sur une base mg/m², respectivement). Cependant, une diminution du nombre de foetus vivants a été observée chez les lapins aux doses orales de 25 mg/kg (environ 88 fois la MRHD pour les adultes sur une base mg/m²) et plus, et chez les rats aux doses orales de 60 mg/kg (environ 100 fois la MRHD pour les adultes sur une base mg/m²) et plus. Chez les rats, la viabilitéet le poids corporel des petits étaient réduits au jour 4 post-partum aux doses orales de60 mg/kg (environ 100 fois la MRHD pour les adultes sur une base de mg/m²) et plus, mais aucun effet sur la viabilité n’a été observé à la dose de 20 mg/kg(environ 35 fois la MRHD pour les adultes sur une base de mg/m²).

Etudes cliniques

Patients adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus

L’efficacité et la sécurité d’emploi de PATANASE spray nasal ont été évaluées dans trois essais cliniques randomisés, en double aveugle, en groupes parallèles, multicentriques, contrôlés par placebo (véhicule spray nasal) d’une durée de 2 semaines chez des patients adultes et adolescents, âgés de 12 ans et plus, présentant des symptômes de rhinite allergique saisonnière. Les trois essais cliniques ont été menés aux États-Unis et ont inclus 1 598 patients (556 hommes et 1 042 femmes) âgés de 12 ans et plus. Au cours de ces trois essais, 587 patients ont été traités par le vaporisateur nasal PATANASE à 0,6 %, 418 patients ont été traités par le vaporisateur nasal PATANASE à 0,4 % et 593 patients ont été traités par le véhicule du vaporisateur nasal. L’évaluation de l’efficacité était basée sur l’enregistrement par le patient de 4 symptômes nasaux individuels (congestion nasale, rhinorrhée, démangeaisons nasales et éternuements) sur une échelle de gravité catégorique de 0 à 3 (0 = absent, 1 = léger, 2 = modéré, 3 = sévère) sous forme de notes réfléchies ou instantanées. Dans le cas de la notation réfléchie, les patients devaient enregistrer la gravité des symptômes au cours des 12 heures précédentes ; dans le cas de la notation instantanée, les patients devaient enregistrer la gravité des symptômes au moment de l’enregistrement. Le critère principal d’efficacité était la différence par rapport au placebo dans le pourcentage de changement par rapport à la ligne de base dans la moyenne du score total des symptômes nasaux réfléchis du matin et du soir (rTNSS) pendant la période de traitement de 2 semaines. Dans les trois essais, les patients traités par PATANASE, vaporisateur nasal, à raison de deux vaporisations par narine, deux fois par jour, ont présenté une diminution statistiquement significative du score total des symptômes nasaux par rapport au vaporisateur nasal véhiculaire. Les résultats pour le rTNSS de deux essais représentatifs sont présentés dans leTableau 3.

Tableau 3 : Score total moyen des symptômes nasaux réfléchis(rTNSS) chez les patients adultes et adolescents atteints de rhinite allergique saisonnière

	Traitement.	N	Résultat de base	Changement par rapport au résultat de base	Différence par rapport au placebo
					Estimation	Indice de confiance à 95 %	p-valeur
Etude 1	PATANASE Spray nasal 0.6%	183	8.71	-3.63	-0.96	(-1.42, -0.51)	< 0.0001
	PATANASE Spray nasal 0,4%	188	8,9	-3,38	-0,71	(-1.17, -0,26)	0,0023
	Véhicule Spray Nasal	191	8,75	-2,67
Etude 2	PATANASE Spray Nasal 0.6%	220	9,17	-2,9	-0,98	(-1,37, -0,59)	< 0,0001
	PATANASE Spray Nasal 0.4%	228	9,26	-2,63	-0,72	(-1,11, -0,33)	0,0003
	Vehicule Spray Nasal	223	9.07	-1,92

Le prurit et le larmoiement ont été évalués comme critères secondaires mais la rougeur des yeux n’a pas été évaluée. Dans deux des études, les patients traités par PATANASE en vaporisateur nasal ont présenté des diminutions significativement plus importantes des scores de symptômes réfléchis pour le prurit oculaire et le larmoiement, comparativement au véhicule en vaporisateur nasal.

Dans les essais sur les allergies saisonnières d’une durée de 2 semaines, le début de l’action a également été évalué par des évaluations instantanées du STSN deux fois par jour après la première dose du médicament à l’étude. Dans ces essais, le début de l’action a été observé après 1 jour d’administration. Dans ces études, les patients souffrant de rhinite allergique saisonnière ont été exposés à de fortes concentrations de pollen dans l’unité d’exposition environnementale, puis traités avec le vaporisateur nasal PATANASE ou le véhicule, à raison de deux vaporisations dans chaque narine, après quoi ils ont signalé leurs symptômes d’allergie toutes les heures sous forme de scores instantanés pendant les 12 heures suivantes. On a constaté que le PATANASE en vaporisateur nasal à 0,6 % avait un début d’action de 30 minutes après l’administration dans l’unité d’exposition environnementale.

Petits patients âgés de 6 à 11 ans

Il y a eu 3 essais cliniques d’une durée de 2 semaines avec l’olopatadine en vaporisateur nasal chez des patients âgés de 6 à 11 ans atteints de rhinite allergique saisonnière. L’efficacité de Patanase en vaporisateur nasal a été évaluée dans 2 des 3 essais. L’un des 2 essais ayant montré une efficacité était un essai clinique multicentrique, randomisé, en double aveugle, en groupes parallèles, contrôlé par placebo (véhicule du spray nasal), d’une durée de 2 semaines, incluant 1 188 enfants âgés de 6 à 12 ans souffrant de rhinite allergique saisonnière. L’évaluation de l’efficacité était basée sur l’enregistrement par le patient/soignant de 4 symptômes nasaux individuels (congestion nasale, rhinorrhée, démangeaisons nasales et éternuements) sur une échelle de gravité catégorique de 0 à 3 (0 = absent, 1 = léger, 2 = modéré, 3 = sévère) sous forme de scores réfléchis ou instantanés. Le score réfléchi prenait en compte la gravité des symptômes au cours des 12 heures précédentes ; le score instantané prenait en compte la gravité des symptômes au moment de l’enregistrement. Le critère principal d’efficacité était la différence, par rapport au placebo, du pourcentage de changement par rapport au début du traitement dans la moyenne des scores de symptômes nasaux totaux réfléchis du matin et du soir rapportés par les patients et les soignants (rTNSS) pendant la période de traitement de 2 semaines. Les patients traités parPATANASE en pulvérisation nasale, 1 ou 2 pulvérisations par narine deux fois par jour, ont présenté des diminutions statistiquement significatives du rTNSS par rapport au véhicule de pulvérisation nasale.Les résultats pour le rTNSS sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 4 : Score total moyen des symptômes nasaux réfléchis (STSNr) chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 11 ans souffrant d’une rhinite allergique saisonnière.11 ans souffrant de rhinite allergique saisonnière

Traitement	N	Référence	Changement par rapport à la référence	Différence par rapport au placebo
				Estimation	IC à 95 %	p-valeur
PATANASE Spray nasal 0.6%, 1 pulvérisation par narine deux fois par jour	294	8,99	-2,24	-0,55	(-0,90, -0,19)	0.0015
Véhicule Spray nasal, 1 pulvérisation par narine deux fois par jour	294	9,09	-1.7

Les démangeaisons oculaires et le larmoiement ont été évalués comme paramètres secondaires dans la même étude, mais la rougeur oculaire n’a pas été évaluée. Les patients traités par PATANASE en pulvérisation nasale ont présenté des diminutions significativement plus importantes des scores de symptômes réfléchis pour les yeux qui démangent et les yeux larmoyants, par rapport au véhicule de pulvérisation nasale.