p21 : une protéine pour régir le destin cellulaire

Lorsque le cancer est traité par chimiothérapie, les cellules survivantes peuvent acquérir un phénotype prolifératif ou sénescent. L’inhibiteur de la kinase cycline-dépendante p21 est généralement considéré comme un promoteur clé de ce dernier.

Hsu et ses collègues ont élégamment démontré in vitro que l’expression initiale de p21 après l’exposition à la chimiothérapie contrôle le destin cellulaire en aval après les dommages à l’ADN induits par un traitement d’une journée à la doxorubicine. Ils ont utilisé une technique de marquage par fluorescence de p21 basée sur CRISPR, un détecteur de phase du cycle cellulaire, plusieurs sondes (pour les dommages à l’ADN et la prolifération cellulaire) et des analyses d’imagerie pour suivre la dynamique et le phénotype de p21 au fil du temps au niveau de la cellule unique. En modulant l’expression de p21, les auteurs ont identifié un rôle causal pour l’expression précoce de p21 pendant l’impulsion médicamenteuse dans la détermination des décisions individuelles du destin cellulaire, à savoir la prolifération ou la sénescence au cinquième jour. De manière inattendue, la plupart des cellules qui ont subi des dommages importants à l’ADN dans les phases S et G2 avaient une faible expression de p21 au début de l’étude, mais celle-ci a augmenté au fil du temps, entraînant la sénescence. En revanche, des lésions modérées de l’ADN cellulaire, observées en phase G1, ont provoqué un état p21 intermédiaire instable dans lequel les cellules pouvaient évoluer vers p21low et adopter un phénotype prolifératif ou progresser vers p21high et devenir sénescentes. Les auteurs ont découvert qu’un état p21high pendant la phase G1 était principalement causé par l’activation de la signalisation de la protéine mutée de l’ataxie-télangiectasie (ATM), tandis qu’un état p21low en S/G2 était principalement dû à la répression de p21 par la signalisation de la checkpoint kinase 1 (CHK1) et la dégradation protéasomique. p53 est un activateur transcriptionnel direct de p21, et Myc supprime cette activation, mais les auteurs ont démontré en utilisant des stratégies siRNA que ces protéines ne peuvent pas justifier directement la dynamique p21 observée. Enfin, Hsu et ses collègues ont décrit différentes stratégies pharmacologiques pour réduire les sous-populations prolifératives et sénescentes durables après chimiothérapie, en inhibant respectivement les protéines ATM/CHK1 et anti-apoptotiques.

Cette étude suggère que le ciblage du point de contrôle G1/S peut aider à éviter la prolifération des cellules cancéreuses qui survivent à la chimiothérapie. Plusieurs questions restent sans réponse, comme le rôle de la phosphorylation de p21 dans les décisions relatives au statut cellulaire, les effets des stratégies actuelles de ciblage de p53 sur le potentiel de prolifération à long terme des cellules cancéreuses, ou les rôles d’autres protéines qui régulent le cycle cellulaire et la sénescence. Néanmoins, cette étude pourrait améliorer le traitement du cancer en aidant à identifier les combinaisons de médicaments qui évitent les rechutes tumorales dues au retour des cellules à l’état prolifératif.