Le premier établissement plus ou moins permanent de l’actuel New Madrid a été établi par des bandes de Shawnee, de Delaware, de Creek et de Cherokee devenues des réfugiés en raison de la guerre d’indépendance des États-Unis. Ces bandes amérindiennes réfugiées ont accepté les offres espagnoles de s’installer sur la rive ouest du Mississippi au début des années 1780. Ces groupes amérindiens mixtes ont établi une colonie et un poste de commerce informel à l’endroit où un coude en fer à cheval du Mississippi, orienté vers le nord, rencontrait le ruisseau Chepusa, ce qui offrait un endroit facile pour débarquer des bateaux. Les chasseurs amérindiens et les marchands américano-européens ont fait de la colonie un lieu de traitement du butin des chasses, y compris la graisse précieuse mais malpropre des ours et des bisons, qui était utilisée pour préparer les peaux et les fourrures. L’établissement a rapidement acquis le nom de L’Anse à la Graise – « Cove of Grease » ou « Greasy Cove ».
Les Américains d’origine européenne ont rebaptisé la colonie New Madrid vers 1780, sous les auspices du gouverneur espagnol Bernardo de Gálvez, nommé pour gouverner la Louisiane espagnole (les terres à l’ouest du fleuve Mississippi), et de Manuel Pérez, lieutenant-gouverneur de la Haute-Louisiane à Saint Louis. Ils ont accueilli les colons des États-Unis, mais ont exigé qu’ils deviennent citoyens espagnols. En outre, ils devaient accepter de vivre sous la direction de son empresario attitré, le colonel George Morgan, un vétéran de la guerre d’indépendance américaine originaire du New Jersey. Morgan a recruté un certain nombre de familles américaines pour s’installer à New Madrid, attirant quelques centaines de personnes dans la région. La colonisation dans les années 1790 et au début des années 1800 est restée relativement faible en raison de la géographie physique de New Madrid et de son arrière-pays. Le Mississippi emportait fréquemment les berges de la ville, et un fort espagnol fut emporté par les eaux. Entourée de terres basses et marécageuses, New Madrid a développé une réputation bien méritée de maladies, en particulier en été et en automne. Les recensements espagnols effectués à la fin des années 1790 ont enregistré environ 800 résidents dans le village de New Madrid. New Madrid a continué à fonctionner comme un site d’échange entre les Amérindiens de la vallée de la rivière Saint-François et les commerçants euro-américains opérant à partir de New Madrid.
En 1800, l’Espagne a échangé le territoire à la France dans le troisième traité de San Ildefonso. Après avoir essayé de reprendre le contrôle de Saint-Domingue (l’actuel Haïti), où une rébellion d’esclaves était en cours, Napoléon a renoncé à ses colonies nord-américaines, acceptant de vendre ce territoire aux États-Unis en 1803 dans le cadre de l’achat de la Louisiane.
La région est connue comme le site d’une série de plus de 1 000 tremblements de terre en 1811 et 1812, allant jusqu’à une magnitude d’environ 8, le plus puissant tremblement de terre hors zone de subduction jamais enregistré aux États-Unis. New Madrid se trouve loin de toute frontière de plaque, mais elle se trouve sur la zone sismique de New Madrid. Le séisme majeur a été ressenti jusqu’à la côte est.
Pendant la guerre de Sécession, la bataille de l’île numéro dix a eu lieu sur le Mississippi, près de New Madrid.
Au cours de la période antebellum, cette zone fertile de plaine inondable a été développée pour les plantations de coton, basées sur le travail des Afro-Américains asservis. Ils ont été émancipés après la guerre civile et ont travaillé pour se faire une nouvelle vie. Alors que les Blancs s’efforçaient de rétablir leur domination après la Reconstruction, ils ont intimidé et attaqué les Noirs sous le couvert des lois Jim Crow, s’efforçant de supprimer le droit de vote et de contrôler leurs activités. On sait que trois Afro-Américains ont été lynchés par des Blancs à New Madrid, le siège du comté, vers le début du siècle : Nègre inconnu, le 29 novembre 1898 ; Louis Wright, musicien dans un spectacle de ménestrel accusé d’altercations avec des Blancs, pendu le 17 février 1902 ; et Nègre inconnu, le 30 mai 1910.
Au début du XXe siècle, une certaine industrie se développait à New Madrid, qui comptait deux scieries, un moulin à grains, une fabrique de douelles et de bouchons, et un égreneur de coton. Elle était considérée comme une ville rude. Il y avait quatre églises protestantes, deux avec des congrégations afro-américaines indépendantes, et une église catholique. En 1900, 1 489 personnes vivaient à New Madrid ; en 1910, la population était de 1 882.