Né et élevé à Bristol, en Pennsylvanie, Missanelli y a commencé sa carrière en tant que rédacteur de journaux, travaillant au Philadelphia Inquirer et est finalement passé à la radio en travaillant sur les ondes de 610 WIP et 93,3 WMMR.Missanelli a rejoint WPHL-TV en 2000 où il a travaillé comme directeur des sports et présentateur. Il a quitté la chaîne en 2003, à l’expiration de son contrat. En janvier 2010, il a signé un nouveau contrat de plusieurs années avec 97.5 The Fanatic, une chaîne affiliée à ESPN. Il a été licencié de 610 WIP en janvier 2003 et a commencé une émission avec Joe Conklin sur WMMR. Missanelli est également professeur à l’Université Saint Joseph.
Dans une interview avec le botteur des Philadelphia Eagles, David Akers, Missanelli a traité le botteur des Eagles de « fille » et l’a critiqué pour ne pas être « un vrai athlète » et l’a qualifié de « juste un botteur ».
En 2006, Missanelli a été licencié de WIP après une altercation avec un producteur sur place dans laquelle il aurait frappé le producteur
Missanelli s’est battu à plusieurs reprises contre les perceptions des fans de Philadelphie, comme il l’a lui-même écrit : » Laissez-moi vous assurer que lorsque je déchire un invité, comme Michael Wilbon ou un Skip Bayless ou un Keith Law, c’est pour une bonne raison qui n’a absolument rien à voir avec moi personnellement et tout à voir avec le fait d’avoir le dos des gens, qui ont dû fouler l’eau sale de la perception des fans de Philadelphie, encouragée par des nitwits paresseux des médias nationaux, depuis bien trop longtemps. »
En juillet 2010, Philadelphia Magazine a fait le portrait de Missanelli dans un article décrivant la guerre de l’audimat des talk-shows sportifs de Philadelphie.
En 2017, Missanelli a été licencié de son poste à 6ABC pour des remarques qu’il a faites sur une annonceuse d’ESPN.
En mai 2020, alors qu’il était à l’antenne pour 97.5 The Fanatic et à la télévision, Missanelli s’est lancé dans un débat houleux avec le producteur Tyrone Johnson et la présentatrice de mise à jour sportive Natalie Egenolf, à propos d’un incident où une femme blanche a appelé à tort la police sur un homme noir à Central Park. Juste avant de passer à la publicité, on pouvait voir Missanelli lancer son casque d’écoute en signe de colère. Lorsque l’émission est revenue à la télévision, on pouvait voir Missanelli et Johnson s’engueuler. Ils étaient en sourdine, mais Missanelli pointait son doigt avec colère, et semblait jurer contre Johnson.