Maladie de Best et Bestrophinopathies

Les mutations du gène BEST1 sont associées de manière causale à un nombre croissant de maladies ophtalmiques héréditaires, qui ont été collectivement appelées « bestrophinopathies ». Il s’agissait initialement de maladies dégénératives rétiniennes héréditaires, dont la dystrophie maculaire vitelliforme de Best (BVMD, également connue sous le nom de maladie de Best), l’une des maladies maculaires héréditaires les plus courantes, la bestrophinopathie autosomique récessive (ARB) et la vitréorétinochoroïdopathie autosomique dominante (ADVIRC), entre autres. Cependant, les mutations de BEST1 ont également été impliquées dans des maladies ophtalmiques plus complexes avec une atteinte du segment antérieur, à savoir le syndrome autosomique dominant de la microcornée, de la dystrophie du cône des bâtonnets, de la cataracte à début précoce et du staphylome postérieur (MRCS).

L’accumulation de preuves sur l’implication de la protéine bestrophine 1 (Best1), codée par le gène BEST1, dans les maladies dégénératives oculaires a fait de la protéine Best1 le sujet de recherches intensives pour mieux comprendre la physiologie de l’EPR et pour le développement de nouvelles thérapies.

Définition

La bétrophinopathie est un terme englobant un groupe hétérogène de phénotypes de maladies oculaires dégénératives causées par les gènes BEST, spécifiquement le gène BEST1 . Les maladies impliquant des mutations dans le gène BEST1 appartiennent ainsi à un spectre de maladies caractérisées par un développement oculaire anormal qui s’étend au-delà de la rétine.Le spectre de mutation de BEST1 qui sous-tend les bestrophinopathies implique plus de 250 mutations connues . En outre, des différences phénotypiques ont été notées entre des patients non apparentés porteurs de la même mutation et également au sein des familles, notamment l’âge d’apparition et la vitesse de progression de la maladie.

Cette hétérogénéité phénotypique et allélique met en évidence un chevauchement phénotypique important entre les troubles liés à BEST1, ce qui pose des défis importants en matière de diagnostic et de pronostic. Les effets pléiotropiques des mutations du gène BEST1 ont soulevé l’hypothèse que d’autres facteurs inconnus peuvent jouer un rôle dans les bestrophinopathies, y compris les modificateurs génétiques, les interacteurs de la protéine Best1 et les composants environnementaux .

Il est intéressant de noter qu’une diminution du rapport d’Arden (pic clair / creux sombre) de l’électro-oculographie (EOG) est une caractéristique de toutes les bestrophinopathies . Cette découverte clinique a permis de mieux comprendre le rôle biologique des protéines Best dans l’œil humain.

Les bestrophines

La famille des protéines bestrophines est codée par quatre gènes dans le génome humain ; deux des protéines Best sont connues pour être exprimées dans l’œil humain . Les gènes des bestrophines partagent une structure génétique conservée, mais chacun des quatre gènes a une extrémité 3-primaire unique de longueur variable .

Les bestrophines sont des protéines transmembranaires qui partagent une région d’homologie contenant un contenu élevé de résidus aromatiques, y compris un motif invariant arg-phe-pro (RFP) .

Gène BEST1

Le gène BEST1 (également connu sous le nom de gène VMD2) est situé sur le bras long du chromosome 11q12, s’étendant sur 11,5 kb d’ADN humain et contenant 11 exons, dont 10 codent pour la protéine . BEST1 code pour la protéine Best1, qui se localise à la membrane basolatérale de l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR). La protéine Best1 peut également être présente au niveau intracellulaire ; les implications potentielles de cette sous-population Best1 dans la physiologie et la maladie oculaires restent à élucider.

L’expression de Best1 est plus élevée dans l’EPR périphérique que dans l’EPR maculaire, et cette différence maculaire-périphérique peut expliquer les phénotypes oculaires dans la BVMD et l’ADVIRC. Les mutations manquantes à l’origine de la BVMD peuvent ne provoquer qu’une dégénérescence maculaire parce que l’EPR périphérique peut être capable de maintenir le milieu ionique de l’espace sous-rétinien même avec une seule copie fonctionnelle du gène, tandis que les défauts d’épissage de BEST1 provoquent des effets plus graves et ont été impliqués dans la maladie ADVIRC plus généralisée .

Aucune expression de la protéine Best1 n’a été trouvée dans la rétine neurosensorielle (NSR), le corps ciliaire, l’iris, la cornée ou le cristallin.

Systématiquement, Best1 a également été détecté dans les organes suivants :

• rein,
• système nerveux central (cerveau et ganglion de la racine dorsale), et
• testicule.

Best1 a été détecté dans les astrocytes de l’hippocampe (gyrus denté et régions CA1) et dans les cellules de Punkinje cérébelleuses, la glie de Bergmann et les astrocytes lamellaires . La redistribution de Best1 au sein des astrocytes réactifs dans les zones hyppocampiques suggère que Best1 pourrait jouer un rôle important dans la physiologie des astrocytes ainsi que dans les maladies neurologiques telles que la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, les accidents vasculaires cérébraux et l’épilepsie .

La protéine Best1 est une protéine transmembranaire dont la structure cristalline est constituée de cinq protomères homologues (structure homo-pentamérique) autour d’un pore central . Le canal ionique Best1 comprend ainsi :

• Un pore ionique qui est un vestibule continu en forme d’entonnoir avec 2 sites de restriction ;
• Une agrafe calcique au niveau de chaque protomère.

La protéine Best1 possède plusieurs isoformes et est une protéine multifonctionnelle. Les fonctions connues de la protéine Best1 comprennent :

• Développement oculaire normal, bien que les mécanismes restent peu clairs ; le RPE joue un rôle crucial dans la régulation de la signalisation des facteurs de croissance vers la choroïde et la sclère, et la protéine Best1 peut avoir une influence sur ces mécanismes ,
• Canal de chlorure activé par le calcium ;
• Canal de grand anion, y compris l’anion bicarbonate (canal HCO3-) ;
• Inhibiteur des canaux calciques voltage-dépendants intracellulaires (CaV), un processus médié par son domaine C-terminal intracellulaire par l’interaction avec la sous-unité β de ces canaux ;
• Transport de l’acide γ-amynobutirique (GABA) et du glutamate, bien que cela ait été contesté par les données d’analyse de la structure des protéines .

La première preuve de Best1 comme canal chlorure activé par le calcium a dérivé de la constatation classique de la diminution électro-oculographique de la réponse du pic lumineux dans la dystrophie maculaire vitelliforme de Best, a la réponse normale du pic lumineux a été présumée être générée par l’activation de la conductance chlorure sensible au calcium. Cependant, des preuves contradictoires chez la souris ont émergé, et en fait, la modulation par Best1 des canaux CaV intracellulaires pourrait être nécessaire pour la génération d’une réponse normale du pic lumineux chez la souris .

Gène BEST2

Le gène BEST2 est situé sur le bras court du chromosome 19 (19p13.2-p13.12) , et code pour la protéine Best2. Best2 fonctionne comme un canal anionique activé par le calcium, et il a également été démontré qu’il médiait le transport du bicarbonate dans les cellules gobelets du côlon et, peut-être, dans les glandes sudoripares . En outre, il a été détecté dans l’épithélium non pigmenté du corps ciliaire, et pourrait jouer un rôle dans la physiologie de la pression intraoculaire .

Gène BEST3

Le gène BEST3 est situé sur le bras long du chromosome 12 (12q14.2-q15) , et code pour la protéine Best3, dont l’expression est plus large. Chez l’homme, Best3 semble être fortement exprimé dans les muscles squelettiques et cardiaques, les testicules et le thymus. Best3 semble médier un courant de chlorure activé par le calcium dépendant du GMPc , et il peut jouer des rôles de protection cellulaire contre le stress du réticulum endoplasmique, le stress oxydatif et l’inflammation .

Gène BEST4

Le gène BEST4 est situé sur le bras court du chromosome 1 (1p33-p32.3) . L’expression de la protéine Best4 n’a pas été étudiée, cependant l’expression de l’ARN messager de Best4 a été détectée dans le colon, le cerveau, la moelle épinière, la trachée et les testicules . Best4 semble être un canal chlorure activé par le calcium d’une manière dose-dépendante , mais ses rôles physiologiques restent largement inconnus .

Pathogénie des Bestrophinopathies

Mutations de Best1

L’analyse de la structure de la protéine Best1 suggère qu’il existe au moins 3 régions importantes ayant des implications fonctionnelles :

1. Le premier site de restriction au niveau de la région du cou ;
2. Le site d’accrochage du calcium ;
3. Le second site de restriction au fond du pore ionique.

Une quatrième région possiblement critique peut être l’ouverture cytosolique du pore qui affecte les perméabilités anioniques relatives.

Des mutations pathogènes dans le gène BEST1 ont été décrites sur l’ensemble du protomère Best1, mais de nombreuses mutations associées aux bestrophinopathies impliquent le premier site de restriction et le site de fermeture calcique .

Mistrafic de protéines

Il a été suggéré que certaines mutations du gène BEST1 (Best1T6R, Best1Y227N, Best1V235A et Best1Q238R) peuvent conduire à un mistrafficking de la protéine Best1 vers la membrane basolatérale de l’EPR et à une accumulation intracellulaire, comme cela se produit dans d’autres channelopathies connues . Cependant, les preuves de laboratoire sont contradictoires à cet égard, car la mauvaise localisation de la protéine a été trouvée dans certaines lignées cellulaires de l’EPR, mais pas dans d’autres. De manière intéressante, il a été démontré que les mutations de la bestrophinopathie autosomique récessive (ADVIRC) conduisent à une mauvaise localisation de la protéine Best1, et à une dégradation protéasomique de la protéine .

Activité des canaux anioniques

Une sévère atténuation des courants anioniques a été démontrée dans les mutants Best1 associés aux bestrophinopathies (en dehors de l’ADVIRC) . L’altération du flux ionique à travers l’EPR peut entraîner une altération de l’adhésivité entre la matrice interphotoréceptrice et l’EPR, ou une réduction de la phagocytose des segments externes des photorécepteurs par l’EPR .

Modification de la perméabilité aux grands anions

Certaines mutations (le variant Glu119Cln), qui a été identifié dans la maculopathie de l’œil de bœuf et dans la dégénérescence maculaire liée à l’âge, produisent un canal avec une perméabilité relative modifiée aux grands anions .

Signalisation calcique intracellulaire

Puisque Best1 interagit physiquement et fonctionnellement avec les canaux CaV, un processus médié par son domaine C-terminal intracellulaire, on a émis l’hypothèse que certaines mutations du gène BEST1 affectent de façon unique la capacité de la protéine Best1 à interagir avec ces canaux calciques voltage-dépendants . En fait, certaines mutations de BEST1 ont un effet inhibiteur sur les canaux CaV qui est plus faible que celui de la protéine bestrophine-1 de type sauvage .

Pathophysiologie

La compréhension de la physiopathologie des bestrophinopathies reste incomplète. Comme expliqué ci-dessus, les mutations du gène BEST1 peuvent altérer les fonctions de canal ionique de la protéine et provoquer un déséquilibre ionique dans le milieu de l’EPR, ce qui entraîne une altération des fonctions de l’EPR. La plupart des mutations causant le BVMD sont associées à une absence de courant chlorure, souvent due à un mécanisme dominant négatif. Des mutations du gène BEST1 à la fois dominantes négatives (conduisant à l’absence de courant de chlorure) et des mutations d’haplo-insuffisance (conduisant à 10-40% du courant de chlorure de type sauvage) ont été trouvées chez les patients atteints d’AVMD.

Les mutations BEST1 dans la BVMD et l’AVMD montrent une expression variable et une pénétration incomplète. Alors que dans la BVMD, aucune corrélation claire entre le génotype et le phénotype n’a été trouvée, il semble y avoir une corrélation claire entre les mutations BEST1 et les phénotypes ADVIRC et syndrome MRCS . Toutes les mutations impliquées dans ADVIRC et MRCS affectent l’épissage, entraînant des délétions ou des duplications in-frame dans ADVIRC, et des délétions in-frame dans le syndrome MRCS. La bestrophinopathie autosomique récessive (BAD) est considérée comme un phénotype nul causé par des mutations homozygotes ou hétérozygotes composées non-sens ou missens de BEST1 .

Matériau vitelliforme

Pour la BVMD et la AVMD, on a pensé que l’accumulation de fluide et de matériau vitelliforme était le résultat de la perturbation du transport ionique et de l’homéostasie des fluides, conduisant à l’accumulation de fluide dans l’espace potentiel entre l’EPR et les cellules photoréceptrices ; cela entraînerait à son tour l’accumulation de segments externes de photorécepteurs non phagocytés, l’accumulation de fluorophores toxiques et des lésions toxiques aux photorécepteurs et à l’EPR. Cependant, à la lumière de preuves plus récentes, cette hypothèse « classique » peut expliquer, au mieux, seulement partiellement la physiopathologie des bestrophinopathies.

Comme le dépôt de lipofuscine est une caractéristique clinique prédominante dans la BVMD et l’ARB, il a été suggéré que le dépôt de lipofuscine pourrait sous-tendre la physiopathologie des bestrophinopathies. Cependant, les résultats d’études utilisant l’imagerie d’autofluorescence hyperspectrale (HAI) suggèrent fortement que ces fluorophores de l’EPR reflètent le dysfonctionnement prématuré de l’EPR affecté plutôt que d’être impliqués dans la physiopathologie des bestrophinopathies .

Homéostasie du cholestérol

L’homéostasie du cholestérol est essentielle au maintien de la structure et de la fonction du segment externe, et une dysrégulation de ce processus homéostatique a été détectée dans les bestrophinopathies . Les modifications de l’homéostasie du cholestérol dans les rétines de mutants Best1 comprennent :

• Augmentation du cholestérol non estérifié dans l’EPR ;
• Distribution anormale du cholestérol estérifié de la membrane de Bruch aux segments externes des photorécepteurs ;
• Augmentation des niveaux de produits d’addition 4-hydroxy-2-nonénal (HNE) (sous-produits de peroxydation lipidique) dans la rétine.

La répartition altérée des esters de cholestérol et des adduits HNE au niveau de la couche des photorécepteurs peut entraîner des stimuli inflammatoires chroniques liés à une altération de la signalisation calcique et de la circulation des fluides, et contribuer à la perte des forces adhésives entre l’EPR, le RSN et la matrice interphotoréceptrice .

Interface épithélium pigmentaire rétinien-photorécepteur

L’interaction EPR-photorécepteur est affectée dans les bestrophinopathies :

• Les cellules de l’EPR mutées par Best1 présentent une rétraction de leurs microvillosités apicales;
• La gaine extracellulaire bicouche normale recouvrant les cônes, qui est responsable de l’apposition normale de l’EPR aux segments externes des cônes, semble être perdue dans les rétines mutées par Best1.

Spectre des phénotypes oculaires causés par les mutations du gène BEST1

Dystrophie maculaire vitelliforme de Best (DMVB)

Décrite pour la première fois parAdams en 1883, mais nommée pour le Dr. Friedrich Best, qui a présenté unpédigrée détaillé de la maladie en 1905, la dystrophie maculaire vitelliforme de Best, ou maladie de Best, est une dystrophie rétinienne héréditaire impliquant l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR),et entraîne un aspect jaune « jaune d’œuf » bilatéral caractéristique de la macula. Cette maladie a tendance à se manifester dans l’enfance ou au début de l’âge adulte et laisse généralement présager un bon pronostic visuel. La BVMD est la dystrophie maculaire autosomique dominante la plus fréquente. La BVMD est transmise sur un mode autosomique dominant, mais présente une pénétration incomplète et une expressivité variable ; cette variabilité se produit à la fois entre les familles et au sein des familles. L’apparition de la lésion vitelliforme se produit généralement dans les âges de3-15 ans, mais peut être vu dans les dernières décennies de la vie.

Stades cliniques

La meilleure maladie a été largement décrite . Essentiellement, la BVMD est considérée comme ayant 6 stades cliniques :

StadeI (Prévitelliforme) :vision normale, changements normaux ou seulement subtils de l’EPR (minuscule structure centrale en nid d’abeillecentralement) avec EOG anormal.

StadeII (Vitelliforme) :lésion classique « jaune d’œuf ». 30% ont des lésions ectopiques. Vision normale ou perte de vision légère.

StageIII (Pseudohypopyon):superposition de lipufuscéine. Vision similaire à celle du stade II.

StageIV (Vitelleruptive):l’éclatement du matériel donne un aspect « œuf brouillé ». La vision peut être similaire ou légèrement diminuée par rapport au stade I/II.

Stade V (Atrophique) : Atrophie centrale de l’EPR et de la rétine. La vision peut varier de 20/30 à 20/200.

StadeVI (CNV) : Cette complication survient chez environ 20 % des patients. La vision diminue souvent à 20/200 ou pire.

Les lésions sont typiquement bilatérales et relativement symétriques, bien que parfois une présentation unilatérale se produise.

Bien que la BVMD se présente généralement avec une seule lésion, jusqu’à 30 % des patients peuvent présenter des lésions multiples ; on peut parler de maladie de Best multifocale . Dans ces cas, des lésions petites et grandes sont présentes dans des localisations fovéales et extrafovéales, bien que les lésions extrafovéales soient généralement plus petites et tendent à se situer plus haut dans la macula. Le plus souvent, la dystrophie vitelliforme est un processus bilatéral, bien que des changements unilatéraux aient souvent été signalés. La structure vitelliforme classiquement décrite ressemble à un jaune d’œuf dans le pôle postérieur, mais elle est parfois plus orange ou plus pâle avec une bordure sombre. Les vaisseaux rétiniens traversent le bord de ces lésions sans être perturbés. Parfois, plusieurs structures vitelliformes peuvent être vues en même temps, mais souvent ces lésions ne se produisent jamais.

L’acuité visuelle est peu affectée, surtout dans les premiers stades. La perte de vision est souvent asymétrique et il est impossible de la prévoir à partir de la visualisation du fond d’œil.La découverte du fond d’œil est remarquablement drastique par rapport à la bonne acuité visuelle. Au fur et à mesure que la maladie progresse, les patients peuvent connaître une diminution lente et bilatérale de l’acuité visuelle, un scotome central ou une métamorphopsie. En cas de NVC secondaire, le déclin visuel peut cependant être rapide. Les patients sont souvent hypermétropes avec un certain degré d’astigmatisme.

Diagnostic différentiel

Le diagnostic différentiel de la maladie de Best comprend la dystrophie vitelliforme fovéomaculaire de l’adulte(dans le spectre des dystrophies à motifs), la dégénérescence maculaire liée à l’âge,les drusen dominants, la rétinopathie séreuse centrale, la rétinochoroïdite toxoplasmique,la rétinopathie solaire, le trou maculaire, ou d’autres causes d’atrophie maculaire centrale comme la toxoplasmose ou la dégénérescence myopique.

À noter que les mutations du gène VMD2 peuvent conduire à un large spectre de maladies, y compris la dystrophie vitelliforme fovéomaculaire à l’âge adulte, la bestrophinopathie autosomique, la vitréorétinochoroïdopathie autosomaldominante et le syndrome « microcornée, dystrophie rétinienne, cataracte et staphylome postérieur ». L’EOG est universellement anormal dans toutes ces conditions.

Tests diagnostiques

Bien que la maladie de Best puisse généralement être diagnostiquée cliniquement, plusieurs tests peuvent être utiles pour confirmer le diagnostic.

Électro-oculogramme (EOG) : Universellement anormal, avec un rapport d’Arden (clair/foncé) de 1,5 ou moins.

Electro-rétinogramme (ERG) : Complètement normal.

Tomographie par cohérence optique (OCT) : Peut être utilisée pour localiser la vitelliforme dans l’espace sous-rétinien, démontrer l’épaississement des outersegments des cônes, et peut être utilisée pour évaluer la présence de fluide associé à un VCN.

Angiographie à la fluoro-scéine (FA) : hypofluorescence de la vitelliforme typique, et au fur et à mesure de l’évolution de la maladie, un schéma mixte d’hyper et d’hypofluorescence finit par laisser place à l’hyperfluorescence du stade atrophique.

Autofluorescence de Fond (FAF) : Au cours des premiers stades vitelliformes, l’hyperautofluorescence prédomine. Cette hyperfluorescence s’installe avec le stade pseduohypopyon, et devient tachetée avec des zones d’hypoautofluorescence pendant le stade vitelleruptif, et devient finalement hypofluorescente pendant le stade atrophique. Les changements observés avec le FAF peuvent précéder ou sembler plus frappants qu’avec l’ophtalmoscopie

Gestion

Il n’y a pas de gestion médicale ou chirurgicale pour la maladie de Best. Le NVC, cependant, peut être une complication potentiellement dévastatrice. L’application de la thérapie anti-VEGF pour le CNV dans le cadre de la maladie de Best a montré un potentiel d’amélioration des résultats, et la thérapie photodynamique a également été tentée.

Complications

Les complications du stade avancé de la BVMD comprennent :

• La fibrose sous-épithéliale,
• L’atrophie de l’EPR,
• L’atrophie géographique,
• La néovascularisation choroïdienne, que certains auteurs considèrent comme un stade VI,
• L’hémorragie sous-rétinienne après un traumatisme assez modeste de la tête ou de l’œil,
• Les trous maculaires.

Dystrophie maculaire vitelliforme de l’adulte (DMVA) / dystrophie vitelliforme fovéomaculaire de l’adulte (DAVF)

La DMVA, également connue sous le nom de dystrophie vitelliforme fovéomaculaire de l’adulte (DAVF), a été associée à des mutations dans les gènes BEST1, PRPH2, IMPG1 et IMPG2, et appartient à un groupe de maladies appelées « dystrophies à motifs » . Seule une minorité de cas semble être associée à des mutations autosomiques dominantes de BEST1 .

Manifestations cliniques

Classiquement, les modifications de la MAVC comprennent :

• Sporadiques, bien que certains regroupements familiaux aient été signalés,
• Apparition généralement entre 30-50 ans,
• Autofluorescente, autofluorescente, jaune sous-fovéale, de type vitelliforme, d’une taille de 500 à 700 µm,
• Pas de symptômes visuels, ou baisse légère-modérée de l’acuité visuelle,
• Matériel hyperréfléchissant entre le RSN et l’EPR.

Complications

Les complications de l’AVMD comprennent :

• Néovascularisation choroïdienne,
• Décollement de l’EPR.

La bestrophinopathie récessive autosomique (ARB)

On a émis l’hypothèse que l’ARB représente le « phénotype nul » humain pour Best1, car les deux allèles de BEST1 doivent être mutés . La plupart des patients atteints d’ARB sont des hétérozygotes composés, bien que des homozygotes aient également été décrits .

Manifestations cliniques

Les caractéristiques cliniques et électrophysiologiques typiques du BRA sont :

• La diminution de l’acuité visuelle commence généralement dans la première décennie de la vie, bien que des présentations tardives aient été décrites jusqu’à la cinquième décennie de la vie ;
• Hypermétropie,
• Chambre antérieure peu profonde,
• Points/fléchettes multifocaux ponctués, fluorescents, jaunes autour des arcades vasculaires,
• Lésions maculaires avec fibrose sous-rétinienne inférieure à la fovéa,
• Œdème maculaire et liquide sous-rétinien,
• Réponses scotopique et photopique réduites de l’ERG plein champ ;
• ERG à motif nettement anormal;
• Réponses ERG multifocales réduites,
• Montée de lumière sévèrement réduite dans l’EOG.

La vision diminue avec le temps, mais généralement très lentement ; une cause importante de perte visuelle est le développement d’une néovascularisation choroïdienne .

Vitréorétinochoroïdopathie dominante autosomique (ADVIRC)

L’ADVIRC est un trouble pigmentaire choriorétinien périphérique rare . A ce jour, quatre mutations du gène BEST1 ont été identifiées comme responsables de l’ADVIRC :

1. Val86Met
2. Tyr236Cys
3. Val235Ala
4. Val239Met

Manifestations cliniques

Les caractéristiques typiques de l’ADVIRC comprennent :

• une bande hyperpigmentée périphérique rétinienne de 360 degrés s’étendant entre la région équatoriale et l’ora serrata;
• une condensation fibrillaire vitreuse,
• des opacités blanches ponctuées dans la rétine,
• une rupture de la barrière hémato-rétinienne,
• une néovascularisation rétinienne.

Les patients atteints d’ADVIRC peuvent également présenter les caractéristiques suivantes :

• Nystagmus,
• Microcornée,
• Nanophtalmie,
• Hypermétropie,
• Angle étroit de la chambre antérieure, avec une incidence relativement élevée de glaucome à angle fermé subaigu et aigu,
• Rétrécissement artériolaire rétinien,
• Disques optiques pâles.

Bien que dans les stades précoces, la région post-équatoriale ne présente pas de modifications rétiniennes, la maladie touche l’ensemble de la rétine dans les années ultérieures.

L’ERG plein champ est généralement normal mais peut être subnormal, et tout au long de la vie, des réponses réduites des bâtonnets et des cônes se développent.

Complications

La plupart des patients atteints d’ADVIRC conservent une bonne acuité visuelle au cours de leur vie. Les complications entraînant une perte visuelle chez les patients atteints d’ADVIRC comprennent :

1. Un œdème maculaire,
2. Une atrophie choriorétinienne,
3. Un décollement de la rétine,
4. Une hémorragie du vitré.

Microcornée autosomique dominante, dystrophie du cône des bâtonnets, cataracte à début précoce, syndrome du staphylome postérieur (syndrome MRCS)

Manifestations cliniques

Le syndrome MRCS est caractérisé par :

• Un mode de transmission autosomique dominant,
• une hypermétropie,
• une microcornée,
• une cataracte pulverulente à début précoce,
• Angle étroit de la chambre antérieure,
• Dystrophie du cône bâtonnet,
• Staphylome postérieur dans des yeux dont la longueur axiale est par ailleurs normale ;
• Atrophie périphérique de l’EPR et anomalies pigmentaires rétiniennes antérieures au staphylome postérieur chez les patients plus jeunes, qui peuvent s’étendre au pôle postérieur et au staphylome avec l’avancée en âge,
• EOG anormal,
• Résultats de l’ERG subnormaux chez les patients plus jeunes, et ERG diminué chez les patients plus âgés.

Le symptôme visuel le plus précoce est typiquement la nyctalopie pendant l’adolescence. La diminution progressive de l’acuité visuelle s’aggrave après l’âge de 30 ans, conduisant souvent à une chirurgie de la cataracte dans la deuxième ou la troisième décennie ; l’acuité visuelle finale varie généralement de 20/100 à l’absence de perception de la lumière .

Bien que le staphylome postérieur dans un œil avec une longueur axiale normale soit la découverte la plus fréquente, certains patients avec une mutation Val239Met de BEST1 avaient une nanophtalmie au lieu d’un staphylome, chevauchant largement le phénotype ADVIRC .

L’ERG plein champ montre des réponses scotopiques et photopiques subnormales avec des réponses scotopiques plus anormales (dystrophie des cônes bâtonnets) dans les deux premières décennies de la vie. Avec le temps, l’ERG s’éteint. L’EOG est anormal chez tous les patients atteints du syndrome MRCS.

Il a été suggéré que le syndrome MRCS pourrait être une variante de l’AD VIRC, et que ces syndromes représentent un spectre de développement anormal oculaire et de dysfonctionnement rétinien causé par des mutations de Best1 .

Rétinite Pigmentaire (RP)

On a découvert que certains patients présentant une dystrophie rétinienne concentrique de type RP, étaient porteurs de mutations missensives dans BEST1, dont trois semblaient autosomiques dominantes tandis que l’autre semblait autosomique récessive .

La question de savoir si ces patients étaient des cas mal diagnostiqués d’ADVIRC est contestée, et des rapports récents suggèrent que la RP liée à BEST1 peut être multigénique .

Un variant de BEST1 (Glu119Gln) a été identifié chez certains patients atteints de maculopathie à œil de bœuf et de dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) ; bien que les courants de chlorure soient normaux, une grande perméabilité anionique a été détectée . Bien que deux autres variantes de BEST1 aient été identifiées chez des patients atteints de DMLA, ces mutations n’ont pas affecté la fonction de canal anionique de la protéine .

Gènes BEST2, BEST3 et BEST4 dans la santé et la maladie oculaires

Parmi les protéines bestrophines, seules les mutations de Best1 ont été liées aux maladies oculaires humaines. De manière intéressante, des preuves provenant de souris Best2 knockout suggèrent que la protéine Best2 joue un rôle dans la dynamique de l’humeur aqueuse, en tant qu’antagoniste de la production d’humeur aqueuse, et peut-être en tant que modulateur de la voie d’écoulement .

Traitements potentiels pour les bestrophinopathies

À l’heure actuelle, il n’existe pas de thérapies ou de traitements définitifs pour les patients atteints de bestrophinopathies. La compréhension croissante du rôle de Best1 dans la physiologie et la physiopathologie oculaires a permis la recherche de nouvelles thérapies potentielles, notamment de nouveaux traitements médicamenteux, la thérapie génique et la transplantation d’EPR.

Traitements pharmacologiques

Inhibiteurs du protéasome

Des études in vitro ont montré que chez les mutants de l’ARB avec une protéine Best1 mal localisée et une dégradation protéasomique, le traitement avec deux inhibiteurs du protéasome, le 4-phénylbutyrate et le bortézomib, a sauvé la localisation de Best1 à la membrane plasmique basolatérale dans les cellules MDCK-II, et a restauré la conductance des chlorures .

Restauration de la dégradation du segment externe des photorécepteurs

Il a été montré que certaines mutations BVMD sont associées à des taux réduits de dégradation du segment externe (OS) des photorécepteurs. Des études in vitro utilisant des cellules souches d’EPR dérivées de patients atteints de BVMD ont suggéré que le traitement par l’acide valproïque avec ou sans rapamycine combinée pourrait augmenter le taux de dégradation du segment externe des photorécepteurs .

Thérapies géniques

L’administration d’une thérapie génique dans les maladies rétiniennes s’est avérée apporter des avantages cliniques dans les dystrophies rétiniennes héréditaires liées au gène RPE65 (RP et amaurose congénitale de Leber) , et un certain nombre d’essais de thérapie génique pour les IRD sont actuellement à l’étude .

Le gène BEST1 semble être une bonne cible pour la thérapie génique , en particulier dans les maladies autosomiques récessives, à savoir l’ARB. Dans un modèle canin de RAA, appelé rétinopathie multifocale canine, le transfert de BEST1 par vecteur adénoviral (AAV2) dans l’épithélium pigmentaire rétinien a conduit à une inversion des lésions rétiniennes pendant au moins 23 mois. En outre, le transfert de gène BEST1 médié par l’AAV2 a conduit à l’inversion des lésions vitelliformes et des microdétachements modulés par la lumière, et au niveau immunochimique, la correction des altérations structurelles à l’interface EPR-photorécepteur a été observée .

Greffe d’épithélium pigmentaire rétinien à base de cellules souches

Les traitements à base de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) font l’objet d’intenses recherches pour le traitement des maladies dégénératives de la rétine, y compris les IRD et la DMLA. Un essai clinique est en cours pour la transplantation d’allogreffes d’EPR dérivées de CSPi afin d’évaluer la sécurité de cette procédure. L’utilisation potentielle de l’EPR iPSC autologue est envisagée pour le traitement des maladies dégénératives de la rétine, et pourrait constituer une thérapie potentielle pour atténuer ou guérir entièrement la BVMD, l’AVMD, l’ARB, l’ADVIRC et la RP liée à BEST.

Conclusion

Les mécanismes pathologiques des maladies liées à la bestrophine sont difficiles à explorer. Les modèles animaux de bestrophinopathies sont rares, et les preuves d’une association définitive entre les résultats animaux/in vitro et les maladies humaines sont au mieux limitées. Cependant, la compréhension croissante des rôles biologiques des protéines Best et l’implication des mutations de BEST1 dans les maladies oculaires ont ouvert une fenêtre d’opportunité pour la recherche de nouvelles formes de traitement, y compris la thérapie génique et les thérapies à base de cellules souches, qui peuvent conduire à l’atténuation ou à la guérison des bestrophinopathies.

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