Les patients âgés atteints de tumeurs neuroendocrines métastatiques sont sous-traités et ont une survie plus courte : l’étude LyREMeNET

Abstract

Introduction : L’incidence des tumeurs neuroendocrines (TNE) est en augmentation, notamment chez les patients âgés. La population âgée atteinte de cancer présente des défis considérables, mais on sait peu de choses sur les caractéristiques, les schémas de traitement et les résultats des patients atteints de TNE métastatiques (mNET). Méthodes : L’étude Lyon Real-life Evidence in Metastatic NeuroEndocrine Tumors (LyREMeNET, NCT03863106) a inclus des patients mNET consécutifs, diagnostiqués entre janvier 1990 et décembre 2017. Les critères d’exclusion étaient les TNE non métastatiques, les carcinomes neuroendocriniens peu différenciés et les néoplasmes neuroendocriniens-non neuroendocriniens mixtes. Nous avons cherché à comparer les patients ≥70 ans aux patients <70 ans. Résultats : Un total de 866 patients ont été inclus, 198 (23%) étaient ≥70 ans. Il n’y avait pas de différence significative dans les caractéristiques, sauf que les patients âgés avaient plus fréquemment des métastases synchrones. Les patients âgés ont reçu significativement moins de traitements (médiane de 2,0 vs 3,0 lignes, respectivement, p < 0,0001), ont été significativement moins souvent traités par chimiothérapie (32 vs 54%), thérapie ciblée (16 vs 30%), thérapie par radionucléides à récepteurs peptidiques (5 vs 16%), et ils ont subi significativement moins souvent une intervention locorégionale. La survie globale médiane était significativement plus courte chez les patients âgés (5,2 vs. 9,6 ans). La cause la plus fréquente de décès était liée à la progression de la maladie (71%). L’analyse multivariée a révélé qu’après ajustement pour la localisation de la tumeur, le grade de la tumeur et le nombre de sites métastatiques, l’âge restait significativement associé à la survie globale (HR 1,66, IC 95 % 1,26-2,18), indiquant une survie plus faible chez les patients ≥70 ans par rapport aux patients plus jeunes (p = 0,0003). Conclusion : Les patients ≥70 ans ont une moins bonne survie, meurent fréquemment de leur maladie et sont sous-traités par rapport aux patients plus jeunes.

© 2019 S. Karger AG, Bâle

Introduction

Les tumeurs neuroendocrines (TNE) sont rares et comprennent un groupe hétérogène de néoplasmes dérivés du tractus gastro-intestinal, du pancréas et du poumon. Leur incidence est en augmentation et, fait intéressant, la hausse la plus importante a été observée dans la population âgée de >65 ans, chez qui l’incidence est estimée à 25,3 pour 100 000 personnes-années. L’âge médian des patients au moment du diagnostic est de 63,0 ans, et un registre européen a indiqué en 2010 qu’environ 25 % des patients atteints de TNE étaient âgés de moins de 2999>75 ans. En outre, les résultats récents du programme Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) et d’une étude de population norvégienne concernant la population des TNE ont montré que la survie globale médiane (OS) diminuait avec l’âge, mais le type de décès n’a pas été signalé. Cependant, nous ne savons pas si les patients meurent en raison de la progression de la maladie (traitement sous-optimal ou maladie plus agressive) ou en raison de comorbidités.

La population âgée atteinte de cancer est hétérogène et présente des défis considérables concernant le traitement du cancer qui sont liés aux comorbidités, à la fragilité et à l’état fonctionnel. Par exemple, les patients âgés présentant des fragilités, un état de vulnérabilité, ont un risque accru d’intolérance à la chimiothérapie, de complications postopératoires et de mortalité . Le rapport risque/bénéfice doit donc être soigneusement étudié afin de personnaliser la stratégie de soins optimale. D’une part, le surtraitement doit être évité chez les personnes âgées car il est susceptible d’entraîner une augmentation des toxicités et une détérioration de la qualité de vie, mais, d’autre part, il est essentiel de ne pas sous-traiter car cela pourrait entraîner une perte de chance en termes de pronostic. La littérature actuelle indique que les patients âgés atteints de cancer ont tendance à avoir un diagnostic retardé et plus souvent une investigation incomplète, mais aussi plus souvent un traitement sous-optimal, surtout en ce qui concerne la chimiothérapie . Un autre aspect à considérer est que les patients âgés ne sont pas spécifiquement analysés dans les essais cliniques en oncologie . Par exemple, dans les principales études de phase III sur les TNE, aucune n’a évalué spécifiquement le sous-groupe des personnes âgées ≥70 ans, bien que 26% des patients inclus étaient âgés de ≥65 ans dans l’étude portant sur le sunitinib dans les TNE pancréatiques, de même que 47% dans l’étude RADIANT-4 portant sur l’évérolimus, et que 25% des patients inclus dans l’étude PROMID portant sur l’octréotide avaient plus de 68 ans . Ces études ont évalué différents sous-groupes d’âge pour la survie sans progression, mais il n’existe pas de données spécifiques sur le sous-groupe des personnes âgées. Par conséquent, la généralisation et l’applicabilité de ces principaux essais à la population âgée restent incertaines, de même que la stratégie de gestion optimale à adopter dans cette population fragile.

Nous avons donc conçu une étude observationnelle, l’étude Lyon Real-life Evidence in Metastatic NeuroEndocrine Tumors (LyREMeNET) pour comparer les caractéristiques cliniques, les schémas de traitement, la survie, les causes de décès et les facteurs pronostiques des TNE gastro-entéro-pancréatiques et pulmonaires métastatiques entre les patients ≥70 ans et ceux <70 ans.

Patients et méthodes

Les patients atteints de TNE métastatiques (mNET) ont été sélectionnés rétrospectivement dans la base de données des néoplasmes neuroendocriniens des Hospices Civils de Lyon (Lyon, France), un centre d’excellence de l’European NeuroEndocrine Tumours Society (ENETS). Cette étude a inclus les patients avec un diagnostic de mNETs, soit synchrone ou métachrone métastatique, posé entre le 1er janvier 1990 et le 31 décembre 2017, et vus au moins une fois aux Hospices Civils de Lyon. Les critères d’exclusion étaient les TNE non métastatiques, les carcinomes neuroendocriniens peu différenciés et les néoplasmes neuroendocriniens-non neuroendocriniens mixtes.

Les données ont été recueillies à partir des dossiers médicaux et comprenaient des données démographiques, ainsi que les caractéristiques des tumeurs et des traitements. Les TNE ont été classées en utilisant la classification de l’OMS la plus récente disponible : les TNE gastro-entéro-pancréatiques et les autres TNE ont été classées en utilisant la classification de l’OMS 2017 définie comme TNE G1, TNE G2, TNE G3 ou TNE non définie (lorsque le diagnostic a été posé sans grade tumoral ou indice Ki67 ) ; l’OMS 2015 a été utilisée pour les TNE pulmonaires définies comme carcinoïde typique, carcinoïde atypique ou carcinoïde non définie (si les données n’étaient pas disponibles ou en l’absence de spécimen de tumeur primaire) . Pour chaque traitement, les dates d’initiation et d’arrêt ont été enregistrées dans la base de données ; cela correspond à une ligne de ce traitement. Les traitements systémiques ont été regroupés en analogues de la somatostatine (SSA), chimiothérapie, thérapie ciblée (everolimus ou sunitinib), thérapie par radionucléide à récepteur peptidique (PRRT) et thérapie par interféron. Il convient de noter que le même traitement systémique effectué deux fois ou plus au cours d’une période de 6 mois était considéré comme une même ligne. Le traitement locorégional comprenait la chirurgie (de la tumeur primaire ou des métastases), l’embolisation du foie, l’ablation radiologique et le traitement endoscopique. Deux ou plusieurs traitements locorégionaux du même type reçus au cours d’une période de 12 mois ont été considérés comme une même ligne pour l’analyse.

Les causes de décès de chaque patient ont été collectées et catégorisées comme liées à la progression de la maladie, décès toxique si le décès était lié directement à une complication/conséquence du traitement mNET dans une période de 3 mois, non lié à la maladie si la cause du décès n’était pas liée au NET, ou inconnu si les données n’ont pas été trouvées dans les dossiers médicaux.

Analyse statistique

Les variables catégorielles ont été décrites sous forme de fréquences et de pourcentages. Les variables continues ont été présentées sous forme de médianes et d’intervalles. Les tests χ2 ou exact de Fisher ont été utilisés pour comparer les groupes pour les variables qualitatives, et un test de Mann-Whitney a été utilisé pour les variables quantitatives.

La SO a été calculée de la date du diagnostic métastatique à la date du décès ou du dernier suivi. La survie liée à la maladie (DS) a été calculée de la date du diagnostic métastatique à la date du décès dû à la progression de la maladie. Les courbes de survie pour la SG et la DS ont été estimées par la méthode de Kaplan-Meier. Les taux de survie médians et à 5 ans estimés sont rapportés. L’association de chaque facteur avec la SG/SD a été évaluée à l’aide d’un modèle de régression des risques proportionnels de Cox sur une base univariée, donnant une estimation du rapport de risque (RR) et de son intervalle de confiance (IC) à 95 %, et un test de Wald χ2. L’effet global de chaque variable a été testé avec un test de rapport de vraisemblance. L’hypothèse de risque proportionnel a été testée avec les résidus de Schoenfeld . Des analyses multivariées utilisant un modèle de régression des risques proportionnels de Cox ont également été réalisées pour identifier les facteurs indépendamment associés au pronostic. Tous les facteurs significatifs de l’analyse univariée (p < 0,10) ont été inclus dans les analyses multivariées ; le modèle final a inclus toutes ces variables. Une valeur p <0,05 a été considérée comme statistiquement significative. Les résultats des analyses de survie sont présentés avec les estimations de l’effet, le HR et le 95% CI. Toutes les analyses ont été réalisées à l’aide du logiciel SAS version 9.4.

Résultats

Caractéristiques des patients au moment du diagnostic de mNET

Un total de 866 patients atteints de mNET ont été inclus dans l’étude, parmi lesquels 198 (23%) étaient ≥70 ans (Fig. 1). Il n’y avait pas de différence significative entre les groupes d’âge concernant la localisation de la tumeur primaire, le statut fonctionnel, la présence d’un syndrome génétique, la localisation des métastases, le grade et la période du diagnostic. Les TNE de l’intestin grêle et du pancréas étaient l’origine la plus fréquente, et la majorité des TNEm étaient classées comme TNE G1 ou G2. Les patients âgés présentaient significativement plus fréquemment des mNET synchrones que les patients plus jeunes et avec un intervalle médian plus court entre le diagnostic initial de NET et les métastases métachrones (tableau 1).

Traitement des schémas

Le délai médian (intervalle interquartile) entre le diagnostic métastatique et le premier traitement était de 1,8 (0,7 ; 4,0) mois. Le SSA était le traitement de première ligne le plus fréquent dans les deux groupes d’âge. Les patients ≥70 ans ont reçu significativement moins de lignes de traitement que les patients <70 ans (2,0 vs 3,0 lignes chez les patients plus jeunes, p < 0,0001) ; ceci était significatif pour les traitements systémiques et locorégionaux. En outre, les résultats ont démontré que les patients ≥70 ans recevaient plus fréquemment un ASA en première ligne (77 %) que les patients <70 ans (58 %), mais moins fréquemment une chimiothérapie (18 vs 37 %, respectivement ; tableau 2).

Au cours de leur maladie, les patients âgés étaient significativement moins souvent traités par chimiothérapie (32 vs 54%, p < 0,0001), PRRT (5 vs 16%, p < 0,0001) et thérapie ciblée (16 vs 30%, p = 0,001) que les patients plus jeunes. Les patients âgés avaient également moins souvent subi une chirurgie de la tumeur primaire (50 vs 71 %, p < 0,0001), une chirurgie des métastases (13 vs 33 %, p < 0,0001), et moins de patients âgés étaient traités par embolisation hépatique (14 vs 26 %, p = 0,0006) ou par ablation radiologique (1 vs 6 %, p = 0,01 ; tableau 2).

Facteurs pronostiques de la SG et du DS

La durée médiane du suivi depuis le diagnostic métastatique était de 48,3 mois (intervalle 0,0-417,4) dans la population totale, de 30,6 mois (intervalle 0,0-192) dans la population ≥70 ans et de 55,1 mois (intervalle 0,5-417,4) chez les patients <70 ans. Parmi la population totale, 330 (38%) patients sont décédés au cours de la période étudiée ; 79 (40%) patients ≥70 ans et 251 (38%) patients <70 ans. Dans les deux groupes d’âge, la cause la plus fréquente de décès était liée à la progression de la maladie ; dans la population totale, il y a eu 233 décès liés à la progression de la maladie, 23 décès toxiques, 27 décès non liés aux mNETs et 47 décès de cause inconnue. Malgré un nombre inférieur de décès liés à la progression de la maladie chez les patients ≥70 ans, il n’y avait pas de différence significative dans la cause de décès entre les 2 groupes d’âge (p = 0,25 ; tableau 3).

La SG médiane a été estimée à 8,4 ans dans la population totale et à 5,2 ans chez les patients ≥70 ans, ce qui était significativement plus court que chez les patients plus jeunes (9,6 ans, p < 0,0001 ; Fig. 2 ; Tableau 3). La SG chez les patients ≥70 ans a été estimée à 94 % à 1 an, 87 % à 2 ans et 53 % à 5 ans, par rapport à 97, 90 et 74 %, respectivement, chez les patients <70 ans (Fig. 2a). La DS médiane était significativement plus longue chez les patients <70 ans que chez les patients ≥70 ans (13,5 vs 8,3 ans ; Fig. 2b). Les autres facteurs pronostiques qui étaient significativement associés à la SG après une analyse univariée (suppl. en ligne. Tableau 1 ; pour tous les documents complémentaires en ligne, voir www.karger.com/doi/10.1159/000503901) et multivariées étaient le site de la tumeur (Fig. 2c), le nombre de sites métastatiques au moment du diagnostic de TNEm et le grade de la tumeur (Fig. 2d ; Tableau 4). Les TNE du petit intestin étaient associées à une meilleure survie médiane (11,9 ans) que les TNE du pancréas (7,6 ans), les TNE d’autres origines (7,4 ans) et les TNE du poumon (6,8 ans). Les facteurs associés à la DS étaient les mêmes que ceux associés à la SG ; l’estimation ponctuelle du site tumoral ainsi que le nombre de métastases au moment du diagnostic étaient plus élevés pour la DS (suppl. en ligne tableau 2 ; tableau 4).

Parmi les 809 patients pour lesquels des informations concernant le traitement de première ligne étaient disponibles (à noter que nous avons exclu 32 patients ayant reçu un autre traitement systémique de première ligne ; tableau 2), la SG des patients traités par SSA de première ligne (398 patients, HR 1.87, IC 95 % 1,39-2,53, p < 0,0001) et une chimiothérapie (206 patients, HR 2,54, IC 95 % 1,85-3,50, p < 0,0001) était moins bonne que la SG des 173 patients qui ont subi un traitement locorégional de première ligne. Cependant, ce résultat n’a pas été testé en analyse multivariée car le choix du traitement anti-tumoral est directement influencé par les caractéristiques du patient et de la tumeur, qui n’étaient pas, par définition, présentes lors du diagnostic initial de TNE.

Discussion

La présente étude a montré que les caractéristiques de la tumeur n’étaient pas significativement différentes entre les groupes d’âge, à l’exception d’une proportion plus élevée de maladie synchrone chez les patients âgés. Malgré cette similitude (site, nombre de métastases et classification OMS), l’âge ≥70 ans était un facteur fort qui impactait négativement sur le pronostic. De plus, l’étude a révélé que la population âgée était sous traitée, à la fois en termes de traitements systémiques et locorégionaux, ce qui fait que moins de lignes de traitement sont proposées à cette tranche d’âge au cours de leur maladie. L’étude a également révélé que les patients âgés, comme les patients plus jeunes, mouraient le plus souvent de la progression de la maladie et non de comorbidités ou de complications liées au traitement.

Les caractéristiques de base des patients mNET étaient cohérentes avec celles précédemment rapportées ; la majorité des patients avaient une tumeur primaire dans l’intestin grêle ou le pancréas, une tumeur non fonctionnelle et des métastases hépatiques . Il est intéressant de noter que, bien qu’aucune différence significative n’ait été trouvée ici lors de la stratification par âge, il a été récemment rapporté en utilisant les résultats de la base de données SEER que la fréquence de la maladie métastatique distante au moment du diagnostic diminue en fonction de l’âge plus jeune (de 34% à l’âge >70 ans à 11% à l’âge ≤20 ans), tout comme la fréquence des tumeurs de grade 3 (de 41% à l’âge >70 ans à 16% à l’âge ≤20 ans) . Cependant, il convient de noter que la base de données SEER incluait également le carcinome neuroendocrine peu différencié dans la catégorie de grade 3 , ce qui n’était pas le cas ici.

À notre connaissance, la présente étude est la première à signaler que les patients mNET âgés étaient sous-traités par rapport aux patients <70 ans, ce qui pourrait, au moins en partie, expliquer le plus mauvais pronostic rapporté ici et ailleurs pour les NET . Ces résultats sont également cohérents avec les études publiées précédemment dans d’autres types de cancer qui rapportent que les patients âgés sont susceptibles d’être sous-traités. Les résultats de la présente étude indiquent que le traitement de première intention a eu tendance à être moins agressif, ce qui s’est traduit par un traitement de première intention plus fréquent par SSA et une chimiothérapie de première intention moins fréquente, même si la maladie semble être au moins aussi agressive que chez les patients plus jeunes. En outre, la présente étude a révélé que, au cours de l’évolution de leur maladie, les patients plus âgés ont moins souvent bénéficié d’un traitement par PRRT, un traitement qui a montré un avantage en termes de survie et de qualité de vie. Les patients âgés ont également reçu moins fréquemment une thérapie ciblée, un autre traitement qui améliore l’efficacité et qui pourrait être administré à des doses adaptées en fonction des comorbidités . Compte tenu de l’augmentation de l’incidence des TNE notamment chez les personnes âgées en plus du vieillissement de la population mondiale, il est urgent d’inclure plus de patients âgés dans les essais cliniques de phase III et d’évaluer systématiquement ce sous-groupe de patients.

Nous rapportons un pronostic plus défavorable dans les mNET d’une population âgée, ce qui a également été récemment rapporté par une étude norvégienne basée sur la population ; les auteurs ont trouvé un taux de survie relative à 5 ans de 89% chez les patients <50 ans contre 41% chez les patients >80 ans, un résultat qui est resté significatif après ajustement pour le stade . En ce qui concerne les facteurs pronostiques de la survie, et comme prévu par les études publiées précédemment, nous avons constaté que les TNE de grade supérieur, les maladies métastatiques avancées et les TNE pulmonaires étaient associés à un pronostic plus défavorable. En outre, un autre aspect clé de la présente étude est que nous avons montré que les patients âgés mouraient plus fréquemment d’une cause liée à la progression de la maladie que les patients plus jeunes, et que les patients âgés ne mouraient pas plus souvent de complications liées au traitement. Ces points doivent nous inciter à discuter de ces cas lors de réunions multidisciplinaires de tumor board en présence de spécialistes en oncologie gériatrique afin de proposer un traitement adapté optimal, en considérant toujours le rapport bénéfice/risque, ce qui pourrait contribuer à améliorer le plus mauvais pronostic de ce groupe d’âge hétérogène. A notre connaissance, il n’existe pas de données publiées concernant l’utilisation d’une échelle de fragilité chez les personnes âgées dans le domaine des TNE. Le rôle de l’évaluation gériatrique complète (CGA) chez les patients âgés atteints de TNE peut être utile afin de déterminer le risque de décès dû à des comorbidités ou à la TNEm, et d’aider les cliniciens à déterminer la stratégie optimale sans sous-traiter les patients âgés, comme cela est rapporté pour influencer la décision de traitement dans environ 21-49% des cas dans d’autres cancers. Une approche qui est actuellement envisagée dans notre centre est de dépister systématiquement les patients mNET de plus de 70 ans qui ont besoin d’un traitement invasif (chirurgie, embolisation du foie, etc.) avec l’outil de dépistage G8, un outil réputé utilisé dans d’autres tumeurs solides, et de référer les patients à une équipe oncogériatrique dédiée si le score G8 est inférieur à 14 pour une évaluation plus approfondie de la fragilité et de la CGA . Compte tenu des résultats de la présente étude, nous proposons (1) de promouvoir davantage l’inclusion des patients âgés dans les essais cliniques ; (2) d’analyser systématiquement le sous-groupe des patients de plus de 70 ans dans tous les essais cliniques de phase III, ce qui pourrait conduire à une meilleure évaluation de leur réponse aux traitements ; (3) documenter la tolérance et la qualité de vie dans cette population ; (4) documenter systématiquement les causes de décès chez les personnes âgées de plus et de moins de 70 ans (décès liés à la maladie ou toxiques) ; (5) utiliser des outils d’évaluation de la fragilité chez les personnes âgées, tels que le CGA, qui pourraient aider à identifier les personnes présentant un risque plus élevé d’événements indésirables et à proposer un traitement adapté optimal (ex.g., réduction de la dose). Ces aspects peuvent être facilement mis en œuvre, et il serait intéressant à l’avenir de mener un essai dédié chez les patients âgés avec la qualité de vie/sécurité comme objectif principal, en particulier pour ceux atteints de TNE de l’intestin grêle métastatique qui ont souvent une bonne histoire naturelle avec une pente de croissance lente.

Les points forts de notre étude sont le nombre élevé de patients mNET inclus dans un contexte de maladie rare et les données exhaustives recueillies concernant le traitement qui ont permis l’évaluation détaillée des modèles de traitement. Un autre élément clé est que nous avons pu déterminer la cause spécifique du décès. Les limites de l’étude sont la conception rétrospective, la conception monocentrique et le fait que nous n’avons pas pu recueillir de données sur l’état de performance et les comorbidités des patients, la sécurité/tolérance des traitements, ou si le traitement a nécessité des ajustements de dose. Une autre limite était l’absence d’une révision centrale du diagnostic pathologique lorsque l’indice Ki67 n’était pas encore systématiquement réalisé (c’est-à-dire avant la classification OMS 2010).

En conclusion, les patients âgés atteints de mNETs ont une moins bonne survie, meurent fréquemment de leur maladie et sont sous-traités par rapport aux patients plus jeunes. Une optimisation de la gestion de la population âgée de mNET est nécessaire.

Déclaration d’éthique

Cette étude a été menée conformément à la déclaration d’Helsinki de l’Association médicale mondiale. La base de données a été approuvée par la Commission nationale de l’informatique et des libertés (CNIL) le 6 novembre 2015 (n° 15-111), et l’essai a été enregistré sur le site clinicaltrials.gov (NCT03863106).

Déclaration de divulgation

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts.

Sources de financement

Cette étude a été soutenue par IPSEN Pharma.

Contributions des auteurs

A.L., D.M.-B., F.B., A.D. et T.W. ont contribué à la conception de l’étude. A.L., A.T., C.L.-B., E.C.-K., J.F., M.L., V.H. et T.W. ont recueilli les données (base de données prospective). D.M.-B. et F.B. ont effectué les analyses statistiques. P.R. a participé à l’édition et à la préparation du manuscrit. Tous les auteurs ont lu le manuscrit et ont accepté sa soumission.

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