Les leçons de la controverse Avandia
Réduire l’A1C pourrait ne pas être suffisant.
Les études DCCT et UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) ont montré qu’un traitement intensif visant à réduire l’A1C réduisait le risque de néphropathie, de rétinopathie et de neuropathie chez les patients atteints de diabète de type 1 (3) et de type 2 (11,12). Un bénéfice clinique a également été rapporté pour l’acarbose (13,14). Sur la base du DCCT, la FDA a accepté l’A1C comme marqueur de substitution pour l’approbation de nouveaux médicaments pour traiter le diabète. Les normes d’approbation ont été discutées lors d’une réunion du comité consultatif de la FDA en mars 1998. Bien qu’un guide à l’intention de l’industrie pour le développement de médicaments pour traiter le diabète n’ait jamais été publié par la FDA, les principaux points du projet de guide discuté par le comité consultatif ont été largement intégrés dans les normes utilisées par l’Agence européenne pour l’évaluation des médicaments (EMEA), qui sont affichées sur le site Web de l’EMEA depuis 2002.
Contrairement aux agents plus anciens, il n’a pas été démontré que l’utilisation des TZD diminuait le risque de complications du diabète. On a présumé que le bénéfice clinique découlait de la réduction de l’HbA1C. En l’absence de preuves directes de bénéfice, le rapport alléguant un risque accru d’ischémie myocardique avec la rosiglitazone était particulièrement troublant.
Les essais de résultats doivent être pris en compte.
L’anomalie selon laquelle le muraglitazar et la rosiglitazone diminuaient les taux de glucose mais semblaient augmenter le risque d’ischémie cardiaque a conduit Psaty et Furburg (6) à demander que de vastes essais cliniques randomisés à long terme soient réalisés dès que possible après l’approbation d’un nouvel agent antidiabétique afin de déterminer les avantages et les risques pour la santé du nouveau traitement. Ces auteurs ont déjà mis en garde contre l’acceptation sans critique des points d’aboutissement de substitution (15) et ont récemment souligné que l’American Diabetes Association reconnaît que la réduction de l’A1C pour prévenir les maladies macrovasculaires est basée sur des études épidémiologiques plutôt que sur des essais cliniques contrôlés (16).
Bien que je reconnaisse le caractère souhaitable des essais sur les résultats à long terme, je ne doute guère que l’hyperglycémie en soi soit nocive. Exiger qu’un essai sur les résultats soit réalisé avant l’approbation retarderait l’approbation de nouveaux médicaments. À mon avis, l’approbation des médicaments pour traiter le diabète de type 2 devrait continuer à être basée sur la modification de l’HbA1c, mais un essai d’innocuité spécialisé devrait être réalisé avant l’approbation. Des données supplémentaires sur l’innocuité devraient s’accumuler à partir de l’extension des essais pivots pendant 2 ans après la date d’approbation.
Il peut être approprié pour la FDA d’exiger un engagement à commencer un essai de résultats comme condition d’approbation. Mais cette exigence devrait être motivée par des préoccupations de sécurité liées au médicament en question. Il n’est pas raisonnable d’attendre d’un seul fabricant de médicaments qu’il supporte la charge de répondre à des questions fondamentales telles que la nature de la relation entre le diabète et les maladies cardiaques. L’essai ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), financé par les National Institutes of Health, tente de répondre à ces questions.
La réalisation d’un essai réussi sur les résultats suppose que l’on sache quels résultats doivent être mesurés, quelle est la population d’intérêt, quelle est la fréquence de ces résultats dans la population à tester et quels sont les comparateurs appropriés. Il existe deux approches de base pour ce type d’essai. Les fabricants de la pioglitazone et de la rosiglitazone ont chacun employé des approches différentes pour mesurer les résultats à long terme. Aucune des deux n’a été couronnée de succès (17,18).
L’une des approches consiste en un essai contrôlé par placebo dans lequel le nouvel agent est ajouté au traitement de fond. Le problème avec cette conception est que tout bénéfice observé avec le nouveau médicament peut être attribué à un meilleur contrôle de l’hyperglycémie en soi plutôt qu’à une action spécifique du nouveau médicament. Ainsi, l’étude PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial in macroVascular Events) a largement confirmé les résultats de l’étude UK PDS selon lesquels l’abaissement de la pression artérielle et de la glycémie réduit le risque de complications du diabète (19). Une autre approche consiste à comparer deux régimes de traitement supposés avoir une efficacité équivalente pour le contrôle de l’hyperglycémie. Le problème ici est qu’il n’existe pas d’étalon-or pour la comparaison. Dans l’essai RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes), la rosiglitazone associée à la metformine a été comparée à une sulfonylurée associée à la metformine. Mais il n’y a pas de preuves que les sulfonylurées plus la metformine réduisent les points finaux cardiovasculaires. De plus, on peut s’attendre à ce que de bons soins aux patients réduisent la puissance statistique parce que l’événement indésirable d’intérêt est moins susceptible de se produire que ce que l’on pensait auparavant.
En tant que médecin conseil de la FDA qui a initialement examiné la demande d’Avandia, j’ai recommandé qu’un essai de sécurité post-commercialisation soit une condition d’approbation. Cette recommandation était fondée sur un déséquilibre des événements ischémiques cardiaques, de la prise de poids et des altérations lipidiques dans les essais contrôlés d’une durée de 6 à 12 mois (20). Le fait qu’un essai de sécurité n’ait pas été réalisé a été noté par le membre du Congrès Waxman comme étant un échec de la gestion de la FDA (21). En revanche, l’essai post-commercialisation qui a été réalisé, A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT), a fourni des données utiles sur la sécurité, même si son objectif premier était d’évaluer la durabilité de l’efficacité. La troglitazone avait été retirée du marché en raison d’un risque élevé inacceptable d’insuffisance hépatique (22). Mais l’étude ADOPT a montré que l’utilisation chronique de la rosiglitazone était sans danger pour le foie. La conclusion de l’étude ADOPT selon laquelle la rosiglitazone augmente le risque de fracture chez les femmes ménopausées est particulièrement intéressante (23). La même constatation a été faite pour la pioglitazone dans PROactive, une étude à long terme conçue pour examiner les effets cardiaques (24). L’augmentation du risque de fracture était inattendue et illustre le fait qu’une étude de sécurité post-commercialisation devrait jeter un large filet.
Les essais de thérapie combinée devraient être réévalués.
La troglitazone a été initialement approuvée pour être utilisée en combinaison avec l’insuline. Les indications pour la monothérapie et l’utilisation avec les sulfonylurées ont suivi. La troglitazone n’a jamais été étiquetée pour être ajoutée à la metformine en monothérapie. En revanche, l’autorisation initiale de la rosiglitazone était destinée à être ajoutée à la monothérapie par la metformine. Ainsi, la voie choisie pour le développement de la rosiglitazone semble avoir été largement motivée par le désir de combler un vide sur le marché (TZD plus metformine) plutôt que par des différences pharmacologiques entre la troglitazone et la rosiglitazone.
Le fait que les promoteurs cherchent à développer de nouveaux médicaments pour combler un créneau commercial peut être partiellement attribué à la FDA. Selon les normes actuellement employées, des essais cliniques sont nécessaires pour chacune des situations dans lesquelles les médicaments seront utilisés : monothérapie et combinaisons avec la metformine, les sulfonylurées, l’insuline, etc. Cette approche doit être reconsidérée. Il n’y a pas d’exemples de médicaments approuvés qui étaient efficaces en monothérapie ou en combinaison avec la metformine mais qui n’étaient pas efficaces en combinaison avec d’autres agents. Il semble donc inutile d’exiger des essais d’efficacité pour chaque situation. En revanche, des problèmes de sécurité sont apparus dans certaines situations mais pas dans d’autres. Par exemple, l’insuffisance cardiaque congestive est apparue comme un problème dans l’essai de la rosiglitazone avec l’insuline, mais pas dans les essais de la rosiglitazone en monothérapie. Il convient également de noter qu’il est problématique d’évaluer l’efficacité d’un nouveau médicament chez les patients insulinotraités en raison de la nécessité d’ajuster la dose d’insuline en fonction des variations de la glycémie. Pour ces raisons, les essais d’association avec l’insuline doivent être structurés de manière à évaluer la sécurité.