 Résumé |
Le syndrome de Cowden (CS) est une génodermatose autosomique dominante peu fréquente, touchant généralement la peau, la muqueuse buccale, la thyroïde, le sein et le tractus gastro-intestinal. Elle se caractérise par un début tardif, dans la deuxième ou la troisième décennie de la vie, un potentiel extraordinaire de transformation maligne, en particulier du sein et de la thyroïde, et une mutation germinale identifiable. Dans 80 % des cas, le gène suppresseur de tumeur humain, l’homologue de la phosphatase et de la tensine (PTEN) est muté ; les mutations impliquant les gènes KILLIN, SDH B/D, PIK3CA et AKT1 représentent le reste des cas. Ses signes cliniques sont non seulement les « perles essentielles » pour un diagnostic précoce et précis du CS, mais ils aident également à détecter à temps les néoplasies car ils précèdent de plusieurs années le développement du cancer. Nous décrivons le premier rapport indien et le troisième rapport mondial de polydactylie avec CS, nous passons en revue cette entité en soulignant les développements cliniques récents et nous insistons sur un dépistage régulier et approfondi pour une identification et une gestion rapides des excroissances potentiellement malignes. Nous avons également conçu une routine de bilan de base ainsi qu’un programme de dépistage détaillé pour ces patients.
Mots-clés : Génodermatose, syndrome des hamartomes multiples, homologue de la phosphatase et de la tensine, KLLN (Killin), syndrome de prédisposition héréditaire au cancer
Comment citer cet article:
Molvi M, Sharma YK, Dash K. Cowden syndrome : Rapport de cas, mise à jour et proposition de routines de diagnostic et de surveillance. Indian J Dermatol 2015;60:255-9
Comment citer cette URL:
Molvi M, Sharma YK, Dash K. Syndrome de Cowden : Rapport de cas, mise à jour et proposition de routines de diagnostic et de surveillance. Indian J Dermatol 2015 ;60:255-9. Disponible à partir de : https://www.e-ijd.org/text.asp?2015/60/3/255/156360
Que savait-on ?
- Le syndrome de Cowden (CS) est une génodermatose complexe multisystème autosomique dominante rare, principalement due à des mutations PTEN
- Il présente des associations malignes notables qui nécessitent un dépistage agressif.
| Introduction |
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Le syndrome de Cowden (CS), documenté depuis 1963, est un syndrome rare autosomique dominant multisystème hamartomateux, de prédisposition au cancer avec une pénétrance incomplète, dont les manifestations cutanéo-muqueuses, pratiquement universelles, évoluent lentement et peuvent être suivies d’une myriade d’affections de plusieurs organes/systèmes – les plus fréquentes étant la thyroïde, le sein, le squelette et le tractus gastro-intestinal – aboutissant au développement d’un cancer, au moins un, chez 40 % des patients. Nous rapportons ici un cas de CS avec des papules cutanéo-muqueuses caractéristiques, un goitre, une syndactylie et une association rare de polydactylie, documenté seulement deux fois auparavant. Les caractéristiques saillantes et les avancées récentes du CS sont brièvement passées en revue et un bilan de base et une routine de surveillance sont proposés.
| Rapport de cas |
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Une femme de 41 ans a présenté de nombreuses lésions solides surélevées sur le cou, les aisselles, les aines et le front depuis 5 ans. Elle est née avec un doigt supplémentaire à la main droite et au pied gauche, le premier ayant été amputé chirurgicalement il y a deux décennies. Elle avait subi une thyroïdectomie subtotale pour un goitre multinodulaire il y a deux ans. L’examen physique a révélé une pâleur, une macrocéphalie, une syndactylie (2e et 3e orteils droits ; majeur et annulaire gauches) et une polydactylie du pied gauche, ainsi qu’un moignon post-amputation adjacent à l’auriculaire droit. L’examen dermatologique a révélé la présence de multiples papules frontales, d’étiquettes cutanées sur le cou, les aisselles et l’aine, d’un nodule verruqueux sur le dos du majeur gauche et de l’annulaire droit, d’une cicatrice cervicale médiane (thyroïdectomie) et d’une langue en pavé avec des papules coalescentes. Diagnostiquée comme un cas de CS, elle a été examinée : Le bilan hémotologique était normal sauf l’hémoglobine (9 gm%) ; biopsie d’un nodule acral : Hyperkératose, acanthose et papillomatose marquées ; examens d’imagerie (échographie abdominale et pelvienne, radiographie pulmonaire, ECG, IRM cérébrale et échocardiographie) et certains examens spéciaux (endoscopie digestive haute, coloscopie et mammographie) : Normale. Le dépistage de la mutation du gène PTEN n’a pas été possible. Les acrochordons et les papules faciales ont été électrocautérisés, les nodules acraux ont été excisés et une surveillance annuelle a été conseillée.
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Figure 1. Syndactylie bilatérale (2ème et 3ème orteils) et polydactylie unilatérale (pied gauche) Cliquez ici pour voir |
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Figure 2 : Nombreuses papules de couleur chair sur le front Cliquez ici pour afficher |
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Figure 3 : Multiples tags cutanés hyperpigmentés sur le cou Cliquez ici pour voir |
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Figure 4 : « Aspect pavé » de la langue Cliquez ici pour voir |
| Discussion |
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Bien que décrite à l’origine par Costello, Lloyd et Dennis ont défini cette entité, en la baptisant d’après Rachel Cowden, leur patiente décédée d’un cancer du sein.
Une mutation germinale détectable du suppresseur de tumeur PTEN présent sur le chromosome 10q23.3, et une perte de fonction de la protéine résultante entraînant une croissance cellulaire incontrôlée via la voie phosphoinositol-3-kinase/AKT se produisent chez 80 % des patients qui répondent aux critères de diagnostic du CS. Le gène de la succinate déshydrogénase B/D (SDHB/D) est impliqué chez environ 10 % des patients. La sous-expression des gènes PTEN ou KILLIN – un nouveau gène suppresseur de tumeur régulé par le TP 53, co-localisé et fonctionnant de manière similaire au gène PTEN mais transcrit dans la direction opposée – due à une perte de fonction, par d’autres mécanismes tels que l’hyperméthylation, peut expliquer la majorité des cas de CS restants. Avec la découverte récente des gènes de la sous-unité catalytique alpha de la phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate-3 kinase (PIK3CA) et de l’AKT1, les gènes de susceptibilité au CS sont actuellement au nombre de six ; cependant, PTEN, KILLIN et SDHB/D représentent 92 % des cas. ,
Les critères diagnostiques du CS ont été initialement proposés par Salem et Steck en 1983. Le Consortium international Cowden (1995) a recommandé une classification révisée pour déterminer les familles de CS, à laquelle ont été ajoutés le carcinome endométrial et le carcinome rénal en 2000.
La pléthore de lésions, notamment cutanéo-muqueuses qui évoluent lentement, décrites ci-après enjoint le dermatologue à suspecter ce syndrome et à initier un bilan opportun et un dépistage agressif.
Les manifestations cutanéo-muqueuses, apparentes chez 99 à 100% des patients, vont des papules faciales, habituellement des trichilemmomes, des kératoses acrales (70%), des fosses palmoplantaires en pointe (40%), et des acrochordons (15%) aux lipomes sous-cutanés ; des lésions dyspigmentaires, atrophiques, kystiques et dystrophiques unguéales moins caractéristiques, ainsi que des tumeurs bénignes, sont présentes. Le nævus linéaire de Cowden, un nævus épidermique non organoïde caractéristiquement associé au CS segmentaire de type 2, a récemment (2007) été établi comme une entité distincte. Le carcinome basocellulaire, le carcinome à cellules de Merkel et le carcinome spinocellulaire sont présents. Les lésions buccales (dans 83 % des cas) se présentent généralement sous forme de papules linguales blanches coalescées donnant un « aspect de pavé ». »
Des manifestations extracutanées se produisent dans environ 90%, impliquant le plus souvent (67%) la glande thyroïde dans un goitre colloïde, un kyste du canal thyroglosse, une thyroïdite (3%), une hypo-/hyperthyroïdie, un adénome et un carcinome (12%). Les anomalies squelettiques se manifestent chez un tiers des patients ; macrocéphalie, la plus répandue (80 %) et polydactylie, inhabituelle rapportée seulement deux fois auparavant ; les autres étant le palais fortement arqué (15 %), le faciès adénoïde, la cyphoscoliose, le kyste osseux et la syndactylie. Des affections mammaires ont été signalées dans 50 à 76 % des cas, principalement des fibroadénomes (80 %) et des maladies fibrokystiques (60 %), ces dernières étant généralement précancéreuses et se transformant en tumeurs chez 36 % des femmes affectées. Le risque élevé (85 %) de contracter un cancer du sein à un jeune âge (40 ans en moyenne) et sa fréquence bilatérale (25 %) imposent une surveillance stricte et une mastectomie prophylactique, si nécessaire. L’endoscopie gastro-intestinale permet de visualiser des polypes (dans 85 % des cas), plus fréquemment colorectaux, sur le plan pathologique : Prédominance d’hamartomateux , mais avec un risque à vie de 16% d’acquérir un carcinome colorectal.
La prise en charge ne peut être que symptomatique ou esthétique après un indice de suspicion élevé et un bilan complet (proposé en ) permet un diagnostic précoce de CS. Les lésions cutanéo-muqueuses répondent rapidement à l’acitrétine systémique mais récidivent à l’arrêt du traitement. Les papules faciales ont été essayées avec toutes les modalités de traitement des verrues. Les futures options thérapeutiques visent à rétablir les voies moléculaires associées à la PTEN. Un ciblage précoce de la protéine mTOR (mammalian target of rapamycin) et la suppression de la voie PI3K/Akt exagérée par une administration opportune de rapamycine peuvent être salutaires selon une étude, achevée en octobre 2012, de l’Institut national du cancer des États-Unis. Le rôle de la vitamine E comme adjuvant anticancéreux et agent préventif chez les patients CS présentant des mutations SDH a été établi.
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Tableau 1 : Proposition de bilan de base pour le syndrome de Cowden Cliquez ici pour voir |
Comme les manifestations cutanéo-muqueuses du CS précèdent de plusieurs années le développement du cancer, la consultation dermatologique peut offrir à ces patients une opportunité de dépistage expert pour la prévention du cancer. Nous proposons une routine de dépistage adaptée des lignes directrices du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (mise à jour 2010), modifiée par un début plus précoce – à 21 ans – de la mammographie/IRM mammaire annuelle, de l’USG thyroïdienne à partir de 10 ans en accord avec les recommandations de Reigert-Johnson et al, et de l’hystérectomie et de la thyroïdectomie prophylactiques.
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Tableau 2 : Proposition de routine de dépistage du syndrome de Cowden Cliquez ici pour voir |
La recherche d’aberrations génétiques aidera à la prise en charge des cancers, par ex. les patients avec hyperméthylation KILLIN, chez qui existe un taux plus élevé de cancer du sein (3 fois) et rénal (>2 fois) que ceux avec des mutations PTEN, peut prendre des décisions éclairées aux patients sur le moment où ils devraient commencer la surveillance du cancer et s’ils doivent envisager des chirurgies prophylactiques. Ceux qui présentent des mutations SDH peuvent potentiellement bénéficier d’un complément de vitamine E. Malgré une incidence élevée de mutations sporadiques dans le CS – comme dans notre cas – les parents au premier degré devraient également se voir conseiller un test génétique.
| Conclusion |
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Comme notre patient, la plupart d’entre eux se présentent simplement pour une prise en charge esthétique de leurs lésions cutanéo-muqueuses offrant au dermatologue une fenêtre d’opportunité. Par conséquent, l’éveil de nos soupçons, un bilan approprié et un dépistage agressif comme proposé aideront à arriver à un diagnostic opportun, facilitant ainsi une prise en charge réussie.
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Lee HR, Moon YS, Yeom CH, Kim KW, Chun JY, Kim HK, et al. Cowden’s disease-a report on the first case in Korea and literature review. J Korean Med Sci 1997;12:570-5.
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Masmoudi A, Chermi ZM, Marrekchi S, Raida BS, Boudaya S, Mseddi M, et al. Cowden syndrome. J Dermatol Case Rep 2011;5:8-13.
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|
Guimaraes PB, Branco AA, Carvalho E, Lima FE, Almeida JR, Santos JB et al. Le syndrome de Cowden : A new case report. An Bras Dermatol 2002;77:711-20.
|
|
|
Ngan V. Maladie de Cowden]. 2004. Disponible à partir de : http://www.dermnetnz.org/systemic/cowden .
|
|
|
Buxbaum JD, Cai G, Chanste P, Nygren G, Goldsmith J, Reichert J, et al. Dépistage de mutation du gène PTEN chez les patients atteints de troubles du spectre autistique et de macrocéphalie. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2007;144B : 484-91.
|
|
|
Bennett KL, Mester J, Eng C. Régulation épigénétique germinale de KILLIN dans le syndrome de Cowden et de Cowden-like. JAMA 2010;304:2724-31.
|
|
|
Orloff MS, He X, Peterson C, Chen F, Chen JL, Mester JL, et al. Mutations germaines de PIK3CA et AKT1 dans les syndromes de Cowden et de type Cowden. Am J Hum Genetics 2013;92:76-80.
|
|
|
Eng C. Will the real Cowden syndrome please stand up : Critères de diagnostic révisés. J Med Genet 2000;37:828-30.
|
|
|
Williard W, Borgen P, Bol R, Tiwari R, Osborne M. La maladie de Cowden. Un rapport de cas avec des analyses au niveau moléculaire. Cancer 1992;69:2969-74.
|
|
|
Trufant JW, Greene L, Cook DL, McKinnon W, Greenblatt M, Bosenberg MW. Polypose ganglioneuromateuse colique et adénocarcinome métastatique dans le cadre du syndrome de Cowden : Un rapport de cas et une revue de la littérature. Hum Pathol 2012;43:601-4.
|
|
|
Capitan Canadas LM, Salinas Sanchez JL, Martinez Castillo SL, Labrot Moleón IL, Durán Moreno D, Sánchez López D, et al. Fibropapillomatose orale multiple comme manifestation initiale du syndrome de Cowden. Case report. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2006;11:E319-24.
|
|
|
Riegert-Johnson DL, Gleeson FC, Roberts M, Tholen K. Le cancer et la maladie de Lhermitte-Duclos sont fréquents chez les patients atteints du syndrome de Cowden. Hered Cancer Clin Pract 2010;8:6.
|
|
|
Leao JC, Batista V, Guimaraes PB, Belo J, Porter SR. Le syndrome de Cowden affectant la bouche, le système gastro-intestinal et le système nerveux central : A case report and review of the literature. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2005;99:569-72.
|
|
|
Ni Y, Eng C. La vitamine E protège contre la peroxydation lipidique et sauve les phénotypes tumorigènes dans les cellules lymphoblastes dérivées de patients cowden/cowden-like avec des variants SDHx germinaux. Clin Cancer Res 2012;18:4954-61.
|
|
|
National Comprehensive Cancer Network. Évaluation génétique/familiale à haut risque. Sein et ovaire v. 1. 2010. Disponible à partir de : http://www.jnccn.org/content/8/5/562.full.pdf+html .
|
|
|
Milas M, Mester J, Metzger R, Shin J, Mitchell J, Berber E, et al. Les patients atteints du syndrome de Cowden doivent-ils subir une thyroïdectomie prophylactique ? Chirurgie 2012;152:1201-10.
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Quoi de neuf ?
- A la suite de la découverte de nouveaux gènes de susceptibilité au CS, leur nombre a été porté à six, comprenant désormais PTEN, KILLIN , SDHB/D,PIK3CA et AKT1
- Le déploiement de nouveaux gènes dans la pathogenèse du CS a ouvert la voie à de nouvelles modalités de traitement comme la vitamine E et permettra de repérer les patients aptes à bénéficier d’un conseil génétique
- Sirolimus pour le traitement des hamartomes dans le CS
- Routine de bilan de base pour les patients CS nouvellement diagnostiqués
- Routine de dépistage agressive basée sur les incidences récentes de divers cancers dans le CS
- Le premier rapport indien et le troisième rapport mondial de polydactylie avec CS.
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