La réputation aigre du lactate est en grande partie responsable de la mauvaise interprétation de la voie glycolytique
Le lait aigre, où l’acide lactique (lactate) a été découvert pour la première fois, donne le ton de ce qui est devenu pendant des années la marque négative de ce monocarboxylate. Une fois trouvé dans les muscles en activité, le lactate a été immédiatement accusé d’être responsable de la fatigue et de la rigidité musculaires. Dès 1898, Fletcher a démontré que l’acide lactique qu’il utilisait (0,05 à 5,0 %) produisait une rigidité cadavérique chez un muscle gastrocnémien de grenouille excisé qui y était immergé. Plus la concentration d’acide lactique est élevée, plus la rigidité cadavérique s’installe rapidement. Par ailleurs, Fletcher et Hopkins ont montré qu’en présence d’oxygène, la survie du muscle excisé était prolongée, de même que l’accélération de l’élimination du lactate qu’il contient. Ces chercheurs ont mis en évidence le fait que l’organisme a les moyens de se débarrasser du lactate musculaire et qu’il existe de nombreuses preuves que cette élimination est plus efficace dans des conditions oxydatives. Ainsi, le dogme du lactate comme produit musculaire responsable de la fatigue et de la rigueur, et dont les conditions aérobies favorisent l’élimination, était déjà bien ancré parmi les scientifiques au début du vingtième siècle. Elle l’est encore aujourd’hui parmi les athlètes et leurs entraîneurs. Hill est allé encore plus loin que Fletcher en suggérant que le rôle de l’oxygène dans la contracture musculaire est double, à savoir diminuer la durée de la production de chaleur et en éliminer le lactate. La position de Hill et, finalement, celle de la majorité des scientifiques travaillant dans ce domaine de recherche, était que le lactate n’est pas un carburant. Hill a fait valoir que la production de chaleur mesurée de l’oxydation du lactate était beaucoup plus faible que la valeur calculée de sa combustion complète. Il est quelque peu surprenant qu’un scientifique de la stature de Hill affirme que si le lactate était un combustible, toute l’énergie de son oxydation serait libérée sous forme de chaleur. Le fait que la chaleur mesurée de l’oxydation du lactate n’était que 12% de la production de chaleur calculée aurait dû lui indiquer, ainsi qu’à d’autres, que la majorité de l’énergie libérée par l’oxydation du lactate, 88%, pourrait être convertie en une autre forme d’énergie ou être utilisée de façon contrôlée. Les principaux chercheurs dans ce domaine à l’époque ont en fait conclu que le lactate est une entité distincte de celle qui est oxydée pendant la respiration musculaire et qui produit de l’énergie et du CO2. De plus, ils ont soutenu que l’énergie produite lors de la respiration est utilisée pour l’élimination du lactate.
Avec une telle réputation, des tentatives ont été faites pour rendre le lactate responsable des effets exténuants de la consommation de cocaïne, puisque des niveaux accrus de lactate dans la circulation sanguine des consommateurs de cocaïne ont été détectés ou que la production accrue de lactate est la cause des conséquences dévastatrices du diabète . Dans les années 1920, le thème central de ces études et de beaucoup d’autres était le tissu musculaire et sa formation glycolytique de lactate. On avait postulé que le processus était toujours anaérobie et qu’il se faisait principalement par la dégradation du glycogène. De plus, lorsque l’oxydation aérobie a lieu, elle ne se produit qu’après la contraction du muscle et son objectif principal est d’éliminer le lactate accumulé et l’acidose qui l’accompagne. En outre, le CO2 libéré au cours du processus est dû à l’action de l’acide sur le bicarbonate du tissu. Ce thème met clairement en évidence la réputation acide du lactate, du moins lorsqu’il s’agit du métabolisme énergétique du muscle. La relation entre le lactate et le glycogène dans le muscle et, éventuellement, dans d’autres tissus, y compris le cerveau, a compliqué la compréhension de la glycolyse. « Otto Meyerhof et Archibald Hill ont reçu conjointement le prix Nobel de physiologie ou de médecine en 1923 pour leur découverte de la relation fixe entre la consommation d’oxygène et le métabolisme du lactate dans le muscle » . Si la conversion musculaire du glycogène en lactate est encore contestée aujourd’hui, les deux lauréats du prix Nobel ont eu une influence durable sur ce domaine de recherche. Au milieu des années 1920, « accuser » le lactate d’être le coupable de tout trouble physiologique ou de toute condition anormale était devenu une « habitude de pensée ». Plus de détails sur la tendance des scientifiques de cette époque à « diaboliser » le lactate sont disponibles . Étant donné que la majorité des scientifiques dans le domaine du métabolisme des glucides étudiaient à l’époque le tissu musculaire, leur interprétation et leurs opinions sur les résultats de leurs études influençaient grandement ceux qui étudiaient le métabolisme des glucides dans d’autres tissus, notamment le cerveau. Ainsi, la petite communauté scientifique qui a étudié la glycolyse cérébrale à la fin des années 1920 et au début des années 1930 a adopté les opinions de ses pairs dans le domaine de la glycolyse musculaire et a accepté le dogme populaire, selon lequel le lactate est un produit final inutile que le cerveau élimine par oxydation. Ce concept allait à l’encontre de leur propre idée selon laquelle les résultats de leurs études pouvaient indiquer une utilisation oxydative du lactate par le tissu cérébral. Si Hill et Meyerhof étaient les principaux scientifiques dans le domaine du métabolisme des glucides musculaires dans les années 1920 et 1930, E.G. Holmes était leur homologue dans le domaine du métabolisme des glucides cérébraux. Ce dernier fut rejoint par sa femme, B.E. Holmes, pour publier une série de quatre excellents articles de recherche qu’ils intitulèrent « Contributions à l’étude du métabolisme cérébral » . Ils ont d’abord démontré que les glucides du cerveau ne sont pas la source du lactate cérébral ; cependant, le cerveau est capable de former du lactate à partir de glucose ajouté . Dans leur deuxième étude, ils ont déterminé que les niveaux de lactate cérébral diminuent lorsqu’il y a une baisse du taux de sucre dans le sang, ce qui entraîne une pénurie de glucose dans le cerveau . Dans le troisième article de la série, les Holmes ont découvert que le tissu cérébral à température ambiante ou dans des conditions anaérobies ne présente pas d’augmentation significative du niveau de lactate ni de baisse significative du niveau de glycogène, mais que dans des conditions aérobies, le lactate disparaît rapidement, tandis que le niveau de glycogène reste inchangé . Ainsi, les Holmes ont établi que le glucose est le précurseur du lactate dans le cerveau et que dans des conditions aérobies, la teneur en lactate du cerveau diminue. En outre, ces chercheurs ont montré que le lactate cérébral est formé à partir du glucose fourni par le sang et que son taux augmente et diminue avec le taux de glucose sanguin, dans des conditions d’hypoglycémie et d’hyperglycémie. De plus, ils ont montré que le cerveau diabétique n’est pas différent du cerveau normal, en ce qui concerne la formation du lactate et son élimination dans des conditions aérobies. En 1929, Ashford a rejoint Holmes et les deux ont pu démontrer que la disparition du lactate et la consommation d’oxygène sont corrélées, ce qui, en substance, indique une utilisation aérobie du lactate par le tissu cérébral. En outre, ces chercheurs ont également montré que le fluorure de sodium (NaF), le premier inhibiteur glycolytique connu, bloquait à la fois la conversion du glucose en lactate et la consommation d’oxygène. Holmes a montré dans une préparation de matière grise du cerveau que la consommation d’oxygène était complètement inhibée par le NaF en présence de glucose. Cependant, lorsque le lactate était utilisé à la place du glucose, la consommation d’oxygène n’était pas inhibée par le NaF. Par conséquent, Holmes a conclu que la conversion du glucose en lactate doit avoir lieu avant son oxydation par la matière grise du cerveau. Ces résultats et leur conclusion directe ont été complètement ignorés pendant plus de huit décennies. Cette ignorance est particulièrement flagrante si l’on considère le fait qu’au moment où la voie glycolytique a été élucidée en 1940, les articles de Holmes et Ashford étaient déjà disponibles depuis au moins une décennie et auraient dû être pris en compte avant l’annonce de cette élucidation. Ainsi, il y a 76 ans, on aurait pu nous présenter une vision quelque peu différente de la voie glycolytique, au lieu de celle qui, en fonction de la présence ou de l’absence d’oxygène, aboutit respectivement au pyruvate ou au lactate. On devrait pouvoir postuler avec confiance un tel scénario, puisque les principaux acteurs impliqués dans la configuration de la voie glycolytique étaient clairement conscients de l’existence du cycle TCA et de sa dépendance au produit final de la glycolyse, un produit qu’ils supposaient être le pyruvate en se basant principalement sur la propre suggestion de Krebs et Johnson que le pyruvate est le substrat du cycle TCA (voir ci-dessous).
Krebs et Johnson ont pris soin de placer un point d’interrogation à la suite de leur suggestion que le pyruvate est le substrat du cycle TCA. Cependant, les élucidateurs de la voie glycolytique ont fait un acte de foi, en acceptant la suggestion de Krebs et Johnson comme un fait et un choix facile, si l’on considère le dogme dominant selon lequel le lactate est le produit anaérobie de la glycolyse musculaire et a une si mauvaise réputation que personne ne l’aurait considéré comme un substrat du cycle TCA. La réputation négative du lactate s’est donc ancrée dans l’esprit des scientifiques qui ont travaillé sur le tissu cérébral, ont démontré l’oxydation du lactate et ont estimé que pour que le glucose soit oxydé, il doit d’abord être converti en lactate. Ainsi, les travaux du couple Holmes, Ashford et Holmes et Holmes et Ashford sur le métabolisme des glucides du cerveau ont été ignorés et sont restés obscurs jusqu’à aujourd’hui, principalement en raison de l’habitude de l’esprit. Cette habitude empêche de nombreux scientifiques d’accepter des données plus récentes qui remettent en cause le vieux dogme d’une voie glycolytique à deux issues possibles, aérobie et anaérobie. Néanmoins, nous ne devons pas oublier qu’en 1940, on ignorait à la fois le fait que les enzymes du cycle TCA sont situées dans les mitochondries et le rôle que ces organites jouent dans la respiration. On ignorait également à l’époque que les mitochondries contiennent dans leur membrane l’enzyme lactate déshydrogénase (LDH), qui peut convertir le lactate en pyruvate. L’ignorance est compréhensible en ce qui concerne le grand public, car les entraîneurs et les athlètes continuent, sans relâche, d’attribuer à l’acide lactique la responsabilité des douleurs musculaires consécutives à un effort anaérobie, même récemment, lors des Jeux olympiques de Rio, alors que cette affirmation a été réfutée . Néanmoins, l’ignorance ne peut expliquer la persistance du concept dogmatique de la glycolyse aérobie et anaérobie parmi les scientifiques, puisque les connaissances disponibles aujourd’hui ne soutiennent pas ce dogme. Par conséquent, le choix de nombreux scientifiques d’ignorer ou de contourner ces connaissances est très probablement dû à une habitude de l’esprit.