La recherche sur les plantes médicinales et la santé mondiale : une analyse éthique

Jon C Tilburt a, Ted J Kaptchuk b

Introduction

Les plantes médicinales traditionnelles sont des substances d’origine naturelle, dérivées des plantes, ayant subi un traitement industriel minimal ou nul, qui ont été utilisées pour traiter des maladies dans le cadre de pratiques de guérison locales ou régionales. Les médicaments traditionnels à base de plantes font l’objet d’une attention particulière dans les débats sur la santé mondiale. En Chine, la médecine traditionnelle à base de plantes a joué un rôle de premier plan dans la stratégie visant à contenir et à traiter le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS).1 Quatre-vingt pour cent des populations africaines utilisent une forme ou une autre de médecine traditionnelle à base de plantes,2,3 et le marché mondial annuel de ces produits avoisine les 60 milliards de dollars.2 Beaucoup espèrent que la recherche sur la médecine traditionnelle à base de plantes jouera un rôle essentiel dans la santé mondiale. La Chine, l’Inde, le Nigeria, les États-Unis d’Amérique (USA) et l’OMS ont tous investi des sommes considérables dans la recherche sur les plantes médicinales traditionnelles.2 L’industrie a également investi des millions de dollars américains dans la recherche de plantes médicinales prometteuses et de nouveaux composés chimiques.4,5 Il s’agit d’un investissement relativement modeste par rapport à l’ensemble de l’industrie pharmaceutique, mais qui soulève des questions éthiques intéressantes, dont certaines ne se posent pas dans le cadre du développement de médicaments plus conventionnels.

Alors que l’attention et le financement public des collaborations internationales de recherche sur les plantes médicinales traditionnelles augmentent, une analyse plus détaillée des questions éthiques dans cette recherche est justifiée. Peu d’ouvrages ont abordé certaines questions telles que le consentement éclairé et l’examen indépendant liés à la recherche sur les plantes médicinales traditionnelles.6,7 Nous appliquons ici un cadre éthique pratique, complet et largement accepté à la recherche internationale sur les plantes médicinales traditionnelles.8 Nous examinons en détail les questions difficiles liées à la valeur sociale, à la validité scientifique et au rapport risque-bénéfice favorable. Nous concluons par des implications pour les recherches futures dans ce domaine, en nous concentrant sur l’importance du partenariat collaboratif.

Cas

Une agence gouvernementale d’un pays développé mène un essai de traitement du VIH en Afrique. Une plante médicinale traditionnelle, la fleur d’Afrique, est utilisée depuis des décennies pour traiter les symptômes d’émaciation associés au VIH. Les guérisseurs locaux de la médecine traditionnelle pensent que la fleur d’Afrique est un antiviral efficace. Elle est déjà largement utilisée pour renforcer le système immunitaire dans le cadre du SIDA. Des études pharmacocinétiques in vitro suggèrent une interférence potentielle avec les vaccins, et des modèles animaux montrent une toxicité hépatique à des doses très élevées. La littérature ne fait état d’aucun effet secondaire systémique chez l’homme. Quelques séries de cas ont montré des résultats mitigés. Les dirigeants locaux demandent à l’agence gouvernementale de mener un vaste essai contrôlé randomisé (ECR) de la fleur d’Afrique pour tester son efficacité en tant que nouvelle thérapie d’appoint pour ralentir la progression vers le sida.

Cadre éthique

Des cas comme ceux-ci présentent des questions difficiles liées au rôle des médicaments traditionnels à base de plantes dans la santé publique. En général, la recherche internationale sur les médicaments traditionnels à base de plantes devrait être soumise aux mêmes exigences éthiques que toute recherche liée à des sujets humains.9 Un cadre éthique précédemment décrit par Emanuel et al. et révisé pour la recherche internationale8 offre un point de départ utile pour réfléchir à l’éthique de la recherche internationale sur les médicaments traditionnels à base de plantes. Ce cadre comprend huit exigences éthiques pour la recherche clinique (tableau 1).8 Ces exigences éthiques sont universelles et complètes mais doivent être adaptées au contexte social particulier dans lequel la recherche est mise en œuvre.8 Parmi celles-ci, la sélection équitable des sujets, l’examen indépendant, le consentement éclairé et le respect des sujets inscrits ont été discutés précédemment dans la littérature sur l’éthique de la recherche en santé mondiale et soulèvent peu de questions propres à la recherche internationale en phytothérapie traditionnelle.8 Cependant, la valeur sociale, la validité scientifique et le rapport risque-bénéfice favorable soulèvent des défis spécifiques à la recherche internationale en phytothérapie qui n’ont pas été suffisamment discutés.

• Tableau 1. Un cadre complet pour l’éthique de la recherche
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Valeur sociale

Toute recherche devrait avoir le potentiel d’atteindre une valeur sociale. Différentes entités peuvent considérer différemment la valeur sociale de la recherche sur la médecine traditionnelle. Les responsables de la santé publique sont souvent désireux de définir la sécurité et l’efficacité des médicaments à base de plantes pour des maladies telles que le paludisme.3 A l’inverse, l’utilisation peu scrupuleuse de plantes telles que la pomme de terre africaine (diverses espèces d’Hypoxis) peut être préjudiciable.7 Bien que certains prétendent que ces médicaments ont « résisté à l’épreuve du temps », ils posent néanmoins de sérieux défis aux chercheurs et aux régulateurs des pays développés, dans lesquels les normes de preuve sont étroitement liées à l’efficacité prouvée dans les ECR. En conséquence, les organismes de santé publique de nombreux pays ont investi massivement dans la recherche sur les plantes médicinales. La Chine a récemment lancé un programme de recherche sur l’innocuité des injections de plantes médicinales issues de la médecine traditionnelle chinoise.10 L’Afrique du Sud a récemment inclus la nécessité d’étudier les médicaments traditionnels dans sa politique nationale en matière de médicaments.11

Aux États-Unis, le National Center for Complementary and Alternative Medicine des National Institutes of Health a consacré environ 33 millions de dollars US aux médicaments à base de plantes au cours de l’année fiscale 2005 ; en 2004, le National Cancer Institute a engagé près de 89 millions de dollars US dans l’étude d’un éventail de thérapies traditionnelles.12 Bien que cette échelle d’investissement soit dérisoire par rapport aux dépenses totales de recherche et de développement de l’industrie pharmaceutique, elle reflète néanmoins un véritable intérêt du public, de l’industrie et du gouvernement dans ce domaine.

Alors que les entités de santé publique peuvent être préoccupées par la définition des risques et des avantages des médicaments à base de plantes déjà utilisés, les entrepreneurs et les sociétés espèrent que les médicaments à base de plantes peuvent produire des retours immédiats sur les ventes de médicaments à base de plantes, ou fournir des indices sur les composés chimiques prometteurs pour le développement pharmaceutique futur. Ils testent des plantes individuelles, ou leurs composants, analysés dans des systèmes de criblage à haut débit ultramodernes, dans l’espoir d’isoler des substances phytochimiques thérapeutiques ou des composants fonctionnels biologiquement actifs. En 2006, Novartis a déclaré qu’elle investirait plus de 100 millions de dollars US pour étudier la médecine traditionnelle dans la seule ville de Shanghai.4,5

Les organisations non gouvernementales peuvent être principalement intéressées par la préservation des connaissances médicales indigènes. L’une de ces organisations, l’Association pour la promotion de la médecine traditionnelle (PROMETRA), basée à Dakar, au Sénégal, se consacre « à la préservation et à la restauration de la médecine traditionnelle africaine et de la science indigène ».13 Les gouvernements des pays en développement peuvent vouloir utiliser la recherche sur la phytothérapie traditionnelle pour étendre l’influence des pratiques phytothérapeutiques indigènes de leur culture sur le marché mondial des soins de santé. Par exemple, le président du Nigeria a récemment mis en place un comité national sur la médecine traditionnelle avec le désir exprimé d’augmenter la part de marché du Nigeria en matière de médecine traditionnelle.14 Dans les pays développés, la « nécessité » de cette recherche peut être de protéger le public.

La nécessité perçue de la recherche peut à juste titre différer d’un pays à l’autre, mais sans un accord de base sur la source principale de valeur sociale de la recherche, il peut être difficile de juger de son impact final. Dans le cas de l’Africa Flower ci-dessus, avant que les accords pour étudier une plante médicinale ne soient décidés, les partenaires doivent discuter pleinement des différences potentielles sur le « besoin » perçu de la recherche par le biais de forums publics ou de débats structurés. Sur la base de ces discussions franches, les partenaires peuvent évaluer si les valeurs sociales des pays partenaires sont suffisamment compatibles pour justifier un partenariat de recherche.

Validité scientifique

Une partie de la garantie de la valeur sociale de la recherche comprend la conception et la mise en œuvre d’une science solide. Bien que la recherche collaborative internationale sur la phytothérapie ne fasse pas exception, discuter de la validité scientifique en tant qu’exigence éthique soulève certains défis spécifiques, y compris la signification de la validité scientifique, l’établissement de critères d’inclusion et d’exclusion, l’utilisation de mesures de résultats appropriées et la détermination de conceptions d’études appropriées.

Équilibrer la validité interne et externe

Construire une base valide pour les connaissances en phytothérapie nécessitera d’équilibrer deux aspects de la validité scientifique : la validité interne et externe.15 La validité interne signifie que la recherche doit tester de manière fiable les relations hypothétiques entre une intervention et un résultat dans des conditions contrôlées. La validité interne signifie que la recherche doit tester de manière fiable les relations hypothétiques entre une intervention et un résultat dans des conditions contrôlées. Une recherche valide en interne tentera généralement de répondre à une question de recherche ciblée qui est pertinente dans le vocabulaire et les méthodes de la communauté scientifique au moment où la recherche est menée. La validité externe fait référence à l’applicabilité des résultats de la recherche à une population cible en dehors des conditions expérimentales de l’étude de recherche. La validité externe doit toujours être mise en balance avec la nécessité d’une recherche rigoureuse à validité interne.

Cette tension entre validité interne et externe peut être illustrée par un récent essai de phytothérapie portant sur un extrait d’Echinacea angustifolia pour la prévention de l’infection par le virus parainfluenza.16 L’étude a été menée dans des conditions expérimentales rigoureuses, mais de nombreux herboristes ont souligné que les conditions de l’étude ne reflétaient pas suffisamment la façon dont ces médicaments sont réellement utilisés. Les résultats nuls d’essais de traitement comme ceux-ci soulèvent des questions sur la validité externe (c’est-à-dire la valeur et la signification) de la recherche. La plante médicinale était-elle vraiment inefficace, ou l’expérience ne reflétait-elle pas l’utilisation de la plante dans le « monde réel » ? En phytothérapie, il existe souvent d’énormes variations dans la manière dont les médicaments sont utilisés dans la pratique des herboristes, notamment en ce qui concerne la source des plantes, la préparation, la dose et l’indication. Étant donné que les praticiens de la phytothérapie traditionnelle ne sont pas toujours réglementés et que leurs produits ne sont pas normalisés, il peut être difficile de généraliser les résultats d’un essai formel, structuré et hautement contrôlé à ce qui se passera lors de la diffusion à grande échelle de la phytothérapie. Néanmoins, la recherche en phytothérapie doit s’efforcer d’atteindre un équilibre entre la validité interne et externe.

Critères d’inclusion et d’exclusion

Pour s’assurer que les résultats de la recherche sont valides de manière externe, les critères d’inclusion et d’exclusion de la participation à la recherche doivent correspondre aux catégories de diagnostic existantes dans la population cible spécifiée par la question de recherche. Cependant, les conceptualisations de la santé et de la maladie peuvent varier selon les systèmes médicaux et les populations, ce qui rend plus difficile l’accord sur des critères d’inclusion et d’exclusion valides pour les collaborations internationales de recherche en phytothérapie.

Au cours de l’épidémie de SRAS, les praticiens de la médecine traditionnelle chinoise (MTC) impliqués dans les soins aux patients atteints de SRAS ont caractérisé les patients sur la base de catégories nosologiques dérivées de la MTC, notamment « déficience du chi et du yin » ainsi que « stagnation du flegme pathogène ».17 La conception d’essais cliniques utilisant ce type de catégories MTC comme critères d’inclusion nécessiterait un effort supplémentaire important et une flexibilité biomédicale pour être mise en œuvre. Si l’on voulait tester si la MTC fonctionne pour les populations d’Asie du Sud-Est touchées par une maladie de type SRAS, l’adaptation de la science pour inclure les catégories de diagnostic traditionnelles pourrait être essentielle pour sa validité externe ultime.

Si des chercheurs américains veulent tester les effets d’une herbe sur l’insuffisance cardiaque, ils pourraient utiliser la classification de la New York Heart Association dans le cadre des critères d’inclusion/exclusion. Cependant, cette classification n’a guère de sens du point de vue de la MTC, dans laquelle l’insuffisance cardiaque peut être considérée principalement comme une déficience du yang chi du cœur ou du yang des reins.18 Les praticiens de la MTC peuvent préférer classer les patients en fonction des pouls, de l’examen de la langue et d’autres éléments du diagnostic traditionnel. Les enquêteurs ont simultanément utilisé les critères d’entrée biomédicaux et stratifié pour le diagnostic MTC.19 Une telle approche est scientifiquement idéale en raison de sa capacité à maximiser la validité externe des résultats.

Mesures de résultats valides

La recherche internationale sur la phytothérapie doit utiliser des mesures de résultats qui capturent avec précision les effets conférés par les médicaments à base de plantes. Cependant, des concepts tels que le « fonctionnement physique » ou le « bien-être psychologique » mesurés par l’instrument de qualité de vie SF-36 ont peu de sens dans la terminologie et les idées de la MTC.20 Par conséquent, pour mesurer avec précision les effets d’une plante médicinale de la MTC sur la qualité de vie, certains chercheurs ont construit et validé des mesures analogues qui détectent plus fidèlement les effets des interventions de la MTC qui ont un sens dans cette tradition de guérison.20,21 Idéalement, lorsque de nouvelles mesures sont introduites, elles devraient chevaucher les mesures de résultats existantes, de sorte que la recherche puisse contribuer de manière adéquate à l’ensemble des connaissances existantes.

Détermination de la conception de la recherche

Bien qu’il soit généralement admis que toutes les recherches sur les sujets humains doivent maintenir des conceptions d’étude valides, des questions se posent sur les caractéristiques d’une conception de recherche valide. Deux positions extrêmes sont souvent défendues. D’une part, certains chercheurs formés aux méthodes biomédicales d’investigation clinique soutiennent que la seule source valide de connaissances concernant l’efficacité clinique doit provenir d’un seul type de conception de recherche, l’essai randomisé en double aveugle contrôlé par placebo. Ils affirment que tout écart par rapport à cet étalon-or de la validité scientifique équivaut à une science sans valeur.

A l’autre extrême, les détracteurs de la recherche biomédicale menée sur les médecines traditionnelles accusent les tentatives d’évaluation des thérapies traditionnelles à l’aide de méthodologies biomédicales de ne pas générer de véritables connaissances, puisque ces connaissances dépendent elles-mêmes d’un vocabulaire scientifique qui n’a de sens que dans le cadre des concepts de la biomédecine22.-Ils s’inquiètent du fait que « les notions standard de critères de conception expérimentale représentent un mode de pensée impérialiste « occidental » ».22,24

La recherche sur les plantes médicinales devrait généralement utiliser des modèles de recherche expérimentale tels que l’ECR. Même si les outils de recherche (y compris l’ECR) sont imparfaits,25 ils sont jusqu’à présent les meilleures méthodes dont nous disposons pour approfondir nos connaissances.9,15 Pensez à la façon dont les plans d’ECR pourraient être mis en œuvre dans la MTC, dans laquelle les traitements sont individualisés pour les patients, incorporant souvent plusieurs, voire des dizaines, d’herbes dans une préparation personnalisée. Malgré ces complexités, les chercheurs ont réussi à adapter des modèles d’ECR en double aveugle à des herbes chinoises complexes et personnalisées. Bensoussan et al. a mené un essai à trois volets dans lequel il a testé l’efficacité clinique comparative de plantes médicinales complexes standard, d’une thérapie personnalisée et d’un placebo.26 La thérapie standard et la thérapie personnalisée se sont révélées comparativement bénéfiques par rapport au placebo. Dans d’autres cas, les ECR en grappes permettent de tenir compte de la variabilité des praticiens, tout en testant rigoureusement l’efficacité d’une approche thérapeutique. Dans les contextes interculturels, les chercheurs ne peuvent pas se contenter d’adopter des conceptions alternatives de manière ad hoc, mais doivent réfléchir et affiner leur question de recherche, et trouver une conception qui répond le mieux à la question de recherche dans le contexte culturel donné.

Ces dernières années, une attention croissante a été accordée à un groupe d’autres questions éthiques importantes entourant le biais de publication, les conflits d’intérêts financiers et les registres d’essais cliniques. Dans l’arène de la phytothérapie traditionnelle, ces mêmes questions s’appliquent, et lorsque des différences interculturelles existent dans les définitions de la science valide, comme c’est le cas dans la recherche sur la phytothérapie traditionnelle, ces questions s’aggravent. Par exemple, jusqu’à récemment, on avait tendance à ne voir que des études positives publiées en Chine. Il est donc d’une importance cruciale pour la crédibilité scientifique à long terme de la recherche internationale en phytothérapie traditionnelle que, dès le départ, les partenaires s’entendent sur les normes de conduite scientifique, la divulgation des relations financières, l’enregistrement des essais cliniques et la communication adéquate des résultats des essais.

Rapport risque-avantage favorable

Dans la recherche internationale en phytothérapie, plusieurs défis pratiques se posent pour déterminer avec précision le rapport risque-avantage. Typiquement, dans le développement pharmaceutique américain, un processus par étapes de test de médicaments se produit – un composé est isolé, testé dans des cultures de tissus et des animaux, puis étudié dans des essais cliniques de phase 1, 2 et 3. Cependant, les médicaments à base de plantes sont déjà largement utilisés, souvent en association, et proviennent de sources végétales dont les espèces, les conditions de culture et les composants biologiquement actifs varient. Leur utilisation est souvent le fruit d’un processus d’essais et d’erreurs, voire de plusieurs siècles. Par conséquent, dans la recherche clinique sur les plantes médicinales, il existe rarement une base préclinique solide pour le dosage, et des questions importantes se posent sur la pureté, la qualité, la stabilité chimique et les constituants actifs du produit au moment où les essais sur les plantes médicinales sont proposés.27,28

Le lancement d’essais de recherche à grande échelle dans de telles circonstances soulève des questions sur la possibilité de déterminer avec précision les risques et les avantages de la participation à la recherche. Les personnes chargées de l’examen des protocoles doivent tenir compte de l’incertitude associée à la variabilité des produits pour déterminer si un essai sur les plantes médicinales présente un rapport risques-avantages favorable. Toutefois, les examinateurs des protocoles (c’est-à-dire les comités d’examen institutionnels) ne doivent pas présumer que, parce qu’ils ne connaissent pas personnellement une préparation à base de plantes, il n’existe pas de données de base crédibles ou valables concernant la sécurité et l’efficacité potentielle. Bien que les chercheurs doivent fournir de telles informations dans les documents du protocole, les examinateurs doivent rester conscients du rôle que leur propre manque de familiarité peut jouer dans leur jugement final des risques et des avantages de la recherche.

Les chercheurs s’accordent de plus en plus à dire qu’il est important d’établir une base rationnelle pour le dosage et la normalisation des composés biologiquement actifs avant de mener des essais de traitement à grande échelle.29,30 Ces efforts peuvent améliorer la capacité des enquêteurs à évaluer les risques et les avantages de la participation à des essais de phytothérapie à grande échelle. De même, un suivi plus rigoureux des événements indésirables et un compte rendu normalisé des résultats de la recherche pour les données relatives à la sécurité et à l’efficacité amélioreront les efforts à long terme visant à améliorer la détermination du rapport risques-avantages pour la participation aux essais.31

Les facteurs culturels peuvent également influencer les jugements sur les risques et les avantages de la recherche en phytothérapie. Par exemple, la familiarité culturelle avec de nombreux médicaments traditionnels chinois à base de plantes en Chine peut favoriser un biais de familiarité, en acceptant une hypothèse culturelle répandue de sécurité, basée sur l’utilisation historique des médicaments à base de plantes.32 Il peut également y avoir une différence culturelle dans l’importance accordée à la déclaration normalisée des événements indésirables en Chine.33 Ces différences culturelles rendent plus difficile l’obtention de normes convenues de rapport risque-avantage favorable. Pour que la recherche collaborative internationale en phytothérapie atteigne ses objectifs, il sera important d’établir des normes de preuve pour la démonstration de la sécurité avant de mener des essais cliniques à grande échelle évaluant l’efficacité des médicaments à base de plantes.

Améliorer la science par le partenariat collaboratif

Comment les essais collaboratifs internationaux en phytothérapie peuvent-ils atteindre les exigences éthiques décrites ci-dessus ? Le partenariat collaboratif, première exigence de l’éthique de la recherche internationale, fournit à la fois la justification et le contexte pour parvenir à une application appropriée des autres exigences éthiques. Les partenaires de ces collaborations doivent partager le même vocabulaire pour toutes les exigences, en particulier pour la valeur sociale, la validité scientifique et le rapport risques-avantages favorable. Comment parvenir à un langage commun ? Comme illustré ici, ces défis sont importants. Dans le cas présenté précédemment, les investigateurs devraient avoir des réserves quant à la mise en œuvre d’un essai clinique à grande échelle pour la Fleur d’Afrique. Néanmoins, l’intérêt local pour cette substance peut être valable et mérite une enquête préliminaire supplémentaire. Le partenariat collaboratif affiche un engagement de toutes les parties aux accords de recherche internationaux à travailler ensemble pour un langage et des objectifs communs.

Pour réaliser un partenariat collaboratif, les parties peuvent s’engager dans des méthodes structurées de délibération démocratique pour concevoir un langage et des concepts communs pour la recherche. Ces méthodes ont été utilisées pour rassembler différentes parties dans un processus de prise de décision sûr et collégial.34 Au fil du temps, les collaborations pourraient « former de manière croisée » les chercheurs fondamentaux et cliniques afin qu’ils apprécient davantage les concepts et les pratiques des traditions de la médecine traditionnelle par les plantes, et les pays hôtes en développement devraient développer l’alphabétisation, les connaissances et les compétences de base chez les praticiens de la médecine traditionnelle afin qu’ils voient la valeur d’une recherche clinique rigoureuse.2 Avec un investissement soutenu comme celui-ci, il deviendra de plus en plus possible de mener des enquêtes scientifiques internationales solides sur la médecine traditionnelle par les plantes. En outre, les partenariats de recherche collaborative durables bénéficieraient de systèmes robustes et indépendants de déclaration des effets indésirables des médicaments à base de plantes, de sorte que le rapport risques-avantages de la recherche sur les plantes médicinales puisse être plus clairement défini.

Les défis éthiques de la phytothérapie traditionnelle internationale nécessitent un cadre global. Relever ces défis nécessite un partenariat de collaboration qui met en œuvre des conceptions de recherche solides. Ainsi envisagée, la recherche internationale en phytothérapie peut contribuer à la santé mondiale. ■

Reconnaissances

Franklin G Miller et Jack Killen ont généreusement lu et offert des suggestions utiles sur des versions antérieures de ce document.

Financement : TJK est consultant pour Kan Herbal Company, Scotts Valley, CA, USA. Un financement partiel pour TJK a été fourni par le Centre national pour la médecine complémentaire et alternative aux Instituts nationaux de la santé, Bethesda, MD, USA.

Intérêts concurrents : Aucun déclaré.

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Affiliations

• Département de bioéthique clinique, National Institutes of Health, Bethesda, MD, États-Unis d’Amérique.
• Institut Oser, École de médecine de Harvard, Boston, MA, États-Unis d’Amérique.