Les débuts de l’histoire de la Nouvelle-Orléans ont été marqués par une croissance ininterrompue. Dans le recensement de 1850, la Nouvelle-Orléans se classait comme la 6e plus grande ville des États-Unis, avec une population déclarée de 168 675 habitants. C’était la seule ville du Sud à compter plus de 100 000 habitants. En 1840, la Nouvelle-Orléans possédait le plus grand marché aux esclaves du pays, ce qui a grandement contribué à sa richesse. Pendant les années antebellum, les deux tiers des plus d’un million d’esclaves qui ont quitté le Haut Sud dans le cadre d’une migration forcée vers le Sud profond ont été pris dans le commerce des esclaves. Selon les estimations, les esclaves ont généré une économie auxiliaire évaluée à 13,5 % du prix par personne, générant des dizaines de milliards de dollars au fil des ans.
La Nouvelle-Orléans de l’antebellum était le cœur commercial du Deep South, le coton constituant entièrement la moitié des exportations estimées à 156 000 000 $ (en dollars de 1857), suivi du tabac et du sucre. Plus de la moitié de tout le coton cultivé aux États-Unis passait par le port de la Nouvelle-Orléans (1,4 million de balles), soit trois fois plus que dans le deuxième port, celui de Mobile. La ville s’enorgueillit également d’un certain nombre de bâtiments fédéraux, dont la New Orleans Mint, une succursale de l’United States Mint, et la U.S. Custom House.
La Louisiane vota la sécession de l’Union le 22 janvier 1861. Le 29 janvier, la Convention de sécession se réunit à nouveau à la Nouvelle-Orléans (elle s’était auparavant réunie à Baton Rouge) et adopte une ordonnance qui permet aux employés fédéraux de rester à leur poste, mais en tant qu’employés de l’État de Louisiane. En mars, la Louisiane ratifie la Constitution des Etats confédérés. L’hôtel des monnaies de la Nouvelle-Orléans est saisi ; il est utilisé en 1861 pour produire des pièces confédérées, notamment des demi-dollars. Comme les matrices n’ont pas été modifiées, il est impossible de distinguer ces pièces des demi-dollars 1861-O (le O en relief indiquant la Nouvelle-Orléans) frappés par le gouvernement américain. (Un nombre inconnu de vrais demi-dollars confédérés ont été frappés à l’aide d’une matrice inverse différente, avant que les lingots d’argent ne s’épuisent. Voir New Orleans Mint.)
La Nouvelle-Orléans devint rapidement une source importante de troupes, d’armement et de fournitures pour l’armée des États confédérés. Parmi les premiers à répondre à l’appel de troupes figure la » Washington Artillery « , une compagnie d’artillerie de la milice d’avant-guerre qui formera plus tard le noyau d’un bataillon de l’armée de Virginie du Nord. En janvier 1862, des hommes de la communauté noire libre de la Nouvelle-Orléans formèrent un régiment de soldats confédérés appelé la Louisiana Native Guard. Bien qu’ils n’aient pas été autorisés à participer aux combats, les Confédérés ont utilisé la Garde pour défendre divers retranchements autour de La Nouvelle-Orléans. Plusieurs habitants de la région s’illustrèrent rapidement dans l’armée des États confédérés, notamment P.G.T. Beauregard, Braxton Bragg, Albert G. Blanchard et Harry T. Hays, le commandant de la célèbre brigade d’infanterie Louisiana Tigers qui comprenait un important contingent de Néo-Orléanais irlandais-américains.
La ville était initialement le site d’un dépôt de munitions de la marine des États confédérés. Les armateurs de la Nouvelle-Orléans ont produit quelques navires de guerre innovants, dont le CSS Manassas (un des premiers cuirassés), ainsi que deux sous-marins (le sous-marin Bayou St. John et le Pioneer) qui n’ont pas vu d’action avant la chute de la ville. La marine confédérée défend activement le cours inférieur du Mississippi, lors de la bataille de la Tête des Passes.