Abstract
Le trouble du spectre autistique (TSA) est défini par la coprésence de deux symptômes centraux : une altération de la communication sociale et des comportements répétitifs et/ou des intérêts restreints. Chez les enfants et les adultes atteints de TSA, on observe régulièrement de l’irritabilité, des comportements d’automutilation et des symptômes semblables à ceux du trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH). Dans ces situations, des traitements pharmacologiques sont parfois utilisés. Les traitements à base d’inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ont fait l’objet de plusieurs publications : rapports de cas et études contrôlées, qui ont tous deux démontré leur efficacité sur les symptômes mentionnés ci-dessus, même si aucun consensus n’a été atteint concernant leur utilisation. Dans cet article, quatre cas cliniques d’enfants diagnostiqués avec un TSA et qui présentent également des symptômes de type TDAH et/ou un SIB et/ou d’autres comportements hétéro-agressifs ou une irritabilité et une impulsivité traités avec de faibles doses de fluoxétine sont présentés.
1. Introduction
Les TSA sont définis par la coprésence de deux symptômes centraux : altération de la communication sociale et comportements répétitifs et/ou intérêts restreints . Le diagnostic peut être posé très tôt, généralement après l’âge de 2 ans. Concernant le traitement pharmacologique des TSA, il ne concerne que certains des symptômes, tels que le comportement d’automutilation (SIB), l’irritabilité, l’anxiété et les symptômes de type TDAH. Plusieurs études montrent l’efficacité des antipsychotiques, en particulier ceux de deuxième génération ; certaines études contrôlées montrent une amélioration de certains symptômes centraux par un traitement aux ISRS. En général, cependant, il n’y a pas de consensus concernant le type de traitement par ISRS le plus efficace, et les méta-analyses montrent qu’il n’y a pas de bénéfice clinique pour la population adulte et enfant de TSA utilisant les ISRS ; certains rapportent même que le traitement par ISRS peut être nuisible .
L’utilisation des ISRS chez les enfants de TSA a fait l’objet de plusieurs études de cas ainsi que de quelques essais cliniques randomisés (ECR) . Cook et al. ont utilisé la fluoxétine chez 23 enfants et adultes atteints de TSA et de retard mental. Cette étude a rapporté une amélioration de certains symptômes ainsi que des effets secondaires importants (probablement liés à l’utilisation de doses élevées : 20 à 80 mg/jour). Dans un essai croisé, Hollander et al. ont observé une amélioration du comportement répétitif de 39 enfants atteints de TSA en utilisant une dose finale moyenne de 9,9 mg/jour de fluoxétine. Leventhal et al. ont publié un traitement placebo suivi d’un essai croisé randomisé dans lequel 15 enfants atteints de TSA ont été traités par la fenfluramine. Ce type de traitement par ISRS augmente la libération de sérotonine à une dose plus élevée. L’étude n’a cependant pas montré de bénéfices clairs dans l’utilisation de ce traitement, malgré une amélioration de l’hyperactivité ainsi que des réponses émotionnelles et sociales. King et al. ont utilisé le citalopram dans le traitement de 149 TSA chez des enfants, démontrant un manque général d’efficacité du citalopram. Hollander et al. et McDougle et al. ont démontré l’efficacité des ISRS chez les adultes atteints de TSA : Hollander et al. ont utilisé la fluoxétine chez 37 patients adultes et ont constaté une amélioration des comportements répétitifs (dose : 20-80 mg/jour). L’essai de McDougle et al. a utilisé la fluvoxamine et a trouvé une amélioration de l’agressivité et des réponses inappropriées chez 30 patients adultes (dose max. 300 mg/jour).
Dans cet article, les auteurs présentent quatre cas cliniques d’enfants diagnostiqués TSA avec des symptômes de type TDAH et/ou des SIB et/ou d’autres comportements hétéro-agressifs et/ou une irritabilité et une impulsivité. Chacun d’entre eux a été traité avec de faibles doses de fluoxétine, spécifiées comme suit : 2,5 mg/j (formulation liquide) le matin pendant la première semaine, suivi d’un calendrier de titration flexible basé sur le poids et la tolérance. Le protocole de Hollander et al. est reproduit ici, dans lequel les enfants atteints de TSA ont reçu de faibles doses de fluoxétine. Les patients ont été évalués à l’aide des échelles d’impression clinique globale (CGI) pendant la période d’introduction de la fluoxétine et d’observation. Aucun n’avait essayé un traitement ISRS avant l’essai rapporté.
2. Cas 1
Une fillette de 8 ans (19 kg) avait un diagnostic de TSA selon les critères du DSM-5 et de l’ADI-R sur la base des informations fournies par les parents. Elle présentait également un retard mental important, avec un SIB sévère (se cogner la tête contre des objets et se mordre les mains), obligeant son entourage à maintenir une contention physique quotidienne et permanente. Elle passe la plupart de son temps dans un hôpital de jour. Elle a reçu le traitement pharmacologique suivant : rispéridone 2 mg/j et cyamémazine 80 mg/j sans modification de ses SIB et au prix d’un ralentissement important et d’une manifestation d’une tendance à l’émoussement. Le score CGI de sévérité de la maladie était à cinq (nettement malade). Nous avons diminué et arrêté la rispéridone et commencé l’acide valproïque. Après quatre semaines d’acide valproïque à 400 mg/j en association avec la cyamémazine (60 mg/j), les SIB ne se sont pas améliorés. Nous avons alors ajouté la fluoxétine à 2,5 mg/j et l’avons augmentée après une semaine à 5 mg/j et à 10 mg/j la troisième semaine. Après une semaine, l’échelle d’amélioration CGI (CGI-I) était à deux ; après trois semaines, elle est passée à 1 (très amélioré). Nous avons également observé une diminution significative de l’anxiété ainsi que la disparition du SIB (disparition du comportement consistant à frapper et frotter sa tête contre des objets). Cependant, il faut noter que l’entourage a gardé les bandages sur ses mains car elle continuait à les mordre, même si elle le faisait avec moins d’intensité qu’avant. Il n’y a pas eu d’effets secondaires. Après trois mois de fluoxétine, son état clinique reste stable.
3. Cas 2
Un garçon de 12 ans (70 kg), présentant les critères DSM-5 d’un TSA et l’ADI-R confirmant ce diagnostic, présentait une irritabilité, une violence et une impulsivité extrêmes ainsi que des SIB (il avait jeté sept téléviseurs par la fenêtre). Le score CGI de gravité de la maladie était de six (sévèrement malade). Dans l’hôpital de jour où il passait la plupart de son temps, il était difficile pour le personnel de gérer son impulsivité et son imprévisibilité. Son traitement comprenait de la rispéridone 4 mg/j ainsi que de la loxapine 80 mg/j. Malgré ce traitement pharmacologique, les épisodes d’agression et les SIBs ont continué. Ce traitement a induit une prise de poids importante (8 kg en 5 mois). Un traitement par fluoxétine 2,5 mg/j a été introduit et augmenté à 5 mg/j après une semaine et à 10 mg/j au début de la troisième semaine. Après une semaine, on a observé un score CGI-I de trois, qui est passé à deux après deux semaines de traitement et à un après trois semaines. Cette réponse clinique positive a permis de réduire la dose de rispéridone à 2 mg/j et celle de loxapine à 60 mg/j. Le traitement a été bien toléré par le patient. Le traitement a été bien toléré par le patient, qui a commencé à perdre du poids (4 kg). Après deux mois de fluoxétine, son état clinique reste stable.
4. Cas 3
Un enfant de sexe masculin de 6 ans (30 kg) présentant des critères DSM-5 et ADI-R pour un TSA présentait des problèmes de SIB et de comportements répétitifs (se laver les mains pendant plus de 30 minutes au moins deux à trois fois par jour), une irritabilité sévère, des pleurs fréquents, un retrait social et un discours inapproprié. Le traitement par rispéridone 2 mg/j avait amélioré l’irritabilité et partiellement le SIB, mais il avait également entraîné une prise de poids significative (quatre kg en trois mois). Une diminution de la dose de rispéridone semblait nécessaire. Un traitement à la fluoxétine 2,5 mg/j a été instauré, ce qui a rapidement conduit à une réduction du comportement inapproprié (par exemple, le fait de ramper impulsivement sur le sol dans la classe). Après une semaine, le score CGI-I était à deux. La posologie a été progressivement augmentée à 5 mg/j la deuxième semaine et à 7,5 mg/j la troisième semaine. Les comportements répétitifs ont progressivement diminué. Après trois semaines, le score CGI-I était à un, et il est resté stable pendant neuf semaines. La posologie de la rispéridone a pu être diminuée à 0,5 mg/j et le poids du patient est resté le même.
5. Cas 4
Un garçon de 12 ans (62 kg) présentant les critères du DSM-5 et de l’ADI-R pour un cas sévère de TSA, y compris des symptômes sévères de type TDAH, nécessitait souvent une contention physique et ne s’est pas amélioré malgré un traitement à long terme de rispéridone 3 mg/j ainsi que de mélatonine 4 mg au coucher. Le score CGI de gravité de la maladie était de 6 (sévèrement malade). Le modèle de comportement comprenait une irritabilité, une agitation marquée, des pleurs, une hyperactivité sévère et d’autres comportements typiques de ce trouble. Il était également anxieux, ce qui rendait d’autant plus difficile la situation à l’hôpital de jour où il passait la plupart de son temps. Une prescription de fluoxétine à 2,5 mg/j a été initiée avec une amélioration immédiate et complète des symptômes de type TDAH : Le CGI-I à une semaine de traitement était à un, ce qui fait de ce cas le plus remarquable des quatre présentés ici. Le traitement à la fluoxétine a été poursuivi avec une augmentation de la dose jusqu’à 5 mg/j pour permettre une diminution de la dose de rispéridone à 1 mg/j. Le score CGI-I est resté stable après une semaine de traitement. Le score CGI-I est resté stable à un pendant toute la durée des neuf semaines.
6. Discussion
Ces quatre cas suggèrent que le traitement du SIB et des symptômes de type TDAH ainsi que de l’irritabilité chez les patients diagnostiqués avec un TSA peut être amélioré par de faibles doses de fluoxétine (dose moyenne : 8,75 mg/j ; intervalle : 5-10 mg). Dans les quatre cas, nous avons observé une amélioration rapide de l’hyperactivité, de l’agitation et des comportements inadéquats. Les scores CGI-I mesurés étaient presque à deux et trois à la fin d’une semaine de traitement et même abaissés à un, comme démontré dans le cas 4.
Il faut également noter que tous nos patients étaient traités avec des antipsychotiques (rispéridone), qui avaient des effets secondaires : outre la prise de poids, il y avait également des troubles émotionnels et cognitifs (surtout dans les cas 1 et 2). Avec la diminution des médicaments antidopaminergiques, les enfants sont devenus plus connectés sur le plan cognitif et émotionnel. Dans le cas 1, la rispéridone à 2 mg/j non seulement n’a pas amélioré le BEI, mais elle a également laissé l’enfant dans un état d’émoussement émotionnel. Après l’arrêt de la rispéridone et l’introduction de la fluoxétine quelques semaines plus tard, l’enfant a cessé de se frapper la tête et a commencé une sorte d’activité autosensorielle, qui consistait à toucher et à caresser ses jambes et ses cuisses. On pourrait même émettre l’hypothèse qu’elle a commencé à s’approprier son image corporelle et sa conscience interoceptive en améliorant ses capacités interoceptives qui étaient bloquées par le traitement antipsychotique . Pour le cas 2, un enfant TSA avec une impulsivité majeure et la fluoxétine, associée à la rispéridone et à la loxapine, a diminué ses tendances agressives sans produire d’effets secondaires (insomnie), en dehors d’une perte de poids souhaitable. En ce qui concerne le cas 3, un TSA avec une composante compulsive (lavage des mains en particulier), l’introduction de la fluoxétine a notamment amélioré le comportement inadéquat et compulsif et l’anxiété. En ce qui concerne le cas 4, un enfant de 50 kg présentant un TSA non verbal avec des symptômes de type TDAH, l’ajout de 2,5 mg/j de fluoxétine a produit l’amélioration la plus spectaculaire avec des progrès presque immédiats, évalués une semaine après le traitement avec un score CGI-I de un. L’aspect le plus intéressant est la rapidité de la réponse clinique à la fluoxétine : par exemple, une évolution clinique rapide a été observée dans le cas 4 où une amélioration des symptômes de type TDAH (et de l’anxiété) a été constatée dans les 48 heures suivant la dose initiale (2,5 mg/jour). À notre connaissance, des réponses aussi rapides à de faibles doses n’ont pas été soulignées dans la littérature. Concernant le cas 4, il est possible que l’amélioration des symptômes de type TDAH soit le résultat d’une diminution de l’anxiété. On peut également préciser la notion de » faible dose » : compte tenu du poids des enfants, le rapport dose/poids n’est pas négligeable et peut être comparé aux doses standard de 20 mg/jour chez l’adulte pour le cas 1 et le cas 3. Cependant, il est important de noter que dans plusieurs études, la gamme de doses était supérieure à la dose standard de 20 mg chez l’adulte et chez l’enfant . Il est également intéressant de citer les travaux concernant la venlafaxine, un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine qui, à faible dose (18,75 mg/jour), est plutôt un ISRS, démontrant des bénéfices chez les adolescents et les adultes atteints de TSA.
Concernant les mécanismes d’action possibles, plusieurs perspectives pourraient être discutées. Elles pourraient dépendre de certaines des questions que nos rapports de cas ont laissé sans réponse. Tout d’abord, on pourrait se demander s’il existe un début d’action plus court que l’action antidépressive qui est considérée comme liée à l’inhibition de la recapture de la sérotonine. Dans l’affirmative, on pourrait également se demander si cela constitue un argument suffisant pour envisager un autre mécanisme d’action. Cette question pourrait être abordée en relation avec le point suivant. Deuxièmement, on pourrait se demander si la fluoxétine a ou non un rôle spécifique (obtiendrait-on les mêmes résultats avec d’autres ISRS ?). Comme nous l’avons mentionné dans l’introduction, la fluoxétine est l’ISRS le plus examiné dans les problèmes de comportement liés aux TSA chez les enfants, les adolescents et les adultes. Une étude ouverte de grande envergure sur le citalopram chez des enfants atteints de TSA n’a signalé aucun avantage. Une étude sur la fluvoxamine chez des adultes atteints de TSA a donné des résultats positifs. Si la fluoxétine devait jouer un rôle spécifique, il pourrait être intéressant de se rappeler que la fluoxétine, contrairement aux autres ISRS, augmente les niveaux extracellulaires de norépinéphrine et de dopamine dans le cortex préfrontal des souris, probablement par le blocage des récepteurs 5-HT2C et que la fluoxétine semble être le seul ISRS présentant un risque d’abus . Troisièmement, on peut se demander si un ISRS à si faible dose est effectivement suffisant. Si la réponse est oui, serait-il possible d’envisager des mécanismes alternatifs ? Par exemple, les ISRS semblent agir comme un stimulant sélectif de la stéroïdogénèse cérébrale à de très faibles doses qui sont inactives sur la recapture de la 5-HT .
En conclusion, dans ces rapports de cas, nous avons constaté que la prescription de fluoxétine, en plus du valproate et de la cyamémazine (cas 1) ou de la rispéridone (cas 2, 3 et 4), pouvait être efficace sur les symptômes comportementaux sévères associés aux TSA chez les enfants. Il est important d’informer les pédopsychiatres de cette possibilité thérapeutique même s’il serait difficile de prédire le taux de répondeurs sur la base de ces cas et de la littérature. Le rôle de la comédication reste sans réponse car aucun de nos cas n’était sous fluoxétine en monothérapie.
Conflits d’intérêts
Les auteurs déclarent qu’il n’y a pas de conflits d’intérêts concernant la publication de cet article.