Abstract
La lésion hépatique induite par les médicaments (DILI) est la cause la plus fréquente d’insuffisance hépatique aiguë aux États-Unis et représente 10% des cas d’hépatite aiguë. Nous rapportons le seul cas connu de lésion hépatique aiguë induite par la diphénhydramine en l’absence de médicaments concomitants. Un homme de 28 ans ayant des antécédents de translocation chromosomique 13/14 s’est présenté avec des fièvres, des vomissements et un ictère. Les taux d’aspartate-aminotransférase et d’alanine-aminotransférase ont culminé à plus de 20 000 UI/L et 5 000 UI/L, respectivement. Il a développé une coagulopathie mais sans altération de l’état mental. Le patient a déclaré prendre jusqu’à 400 mg de diphénhydramine tous les soirs, sans acétaminophène concomitant, pour l’insomnie. Il a nié prendre d’autres médicaments, suppléments, antibiotiques et plantes médicinales. Un bilan complet des lésions hépatiques a permis d’exclure les hépatites virales (y compris A, B, C et E), les étiologies auto-immunes, toxiques, ischémiques et métaboliques, y compris la maladie de Wilson. Une biopsie du foie était cohérente avec l’IVCI sans preuve de dépôt de fer ou de cuivre. La diphénhydramine a été déterminée comme étant le coupable probable. Il s’agit du premier cas rapporté de lésion hépatique induite par la diphénhydramine sans utilisation concomitante d’acétaminophène.
1. Introduction
Les lésions hépatiques d’origine médicamenteuse (DILI) sont la cause la plus fréquente d’insuffisance hépatique aiguë aux États-Unis, représentant près de 50% des cas et 10% des cas d’hépatite aiguë . Les autres étiologies des lésions hépatiques aiguës comprennent les étiologies virales, auto-immunes, métaboliques et ischémiques. Lorsque la lésion hépatique aiguë évolue vers une insuffisance hépatique fulminante, elle est associée à une mortalité élevée. Il est donc primordial de reconnaître rapidement l’étiologie sous-jacente et d’instaurer un traitement. Les médicaments tels que l’acétaminophène, les antiépileptiques et les antibiotiques sont des causes bien connues de l’IVC ; cependant, des milliers de médicaments, d’herbes et de toxines peuvent causer des lésions hépatiques idiosyncrasiques. Nous rapportons le premier cas de lésion hépatique induite par la diphénhydramine sans utilisation concomitante d’acétaminophène.
2. Cas
Un homme de 28 ans avec des antécédents de translocation chromosomique 13/14 et aucune maladie hépatique antérieure s’est présenté à l’hôpital avec une plainte de fièvres, de vomissements non sanglants et d’urine sombre. Les antécédents ont révélé l’ingestion de 400 mg de diphenhydramine tous les soirs, pris pour l’insomnie, au cours des 4 mois précédents ; le médicament a été inspecté à l’hôpital et il a été confirmé qu’il ne contenait pas d’acétaminophène. Il a nié l’utilisation de composés à base de plantes, de suppléments, de thés et de tout autre médicament. Le patient a avoué avoir consommé de l’alcool et de la cocaïne par voie intranasale dans un passé lointain. Les antécédents familiaux étaient remarquables pour une possible maladie du foie induite par les statines et un angioedème héréditaire.
Les signes vitaux à la présentation étaient dans les limites normales. L’examen physique a révélé une conjonctive ictérique, un foie de 15 cm palpable 3 cm sous le rebord costal droit, une rate non palpable, une mentalité normale et un examen neurologique sans astérix. Les premiers examens de laboratoire ont révélé un taux d’aspartate aminotransférase (AST) de 10 425 UI/L, un taux d’alanine aminotransférase (ALT) de 2 471 UI/L, un taux de phosphatase alcaline (ALP) de 65 UI/L, un taux de bilirubine totale de 2,7 mg/dL (direct 1,4 mg/dL), un INR de 2,6 et un taux d’hémoglobine de 12,7 g/dL ; les autres examens de laboratoire étaient normaux, notamment la créatinine, la glycémie et le lactate. Des consultations en hépatologie et en toxicologie ont été demandées et un traitement empirique par N-acétylcystéine (NAC) par voie intraveineuse a été instauré. Au deuxième jour, ses transaminases et sa coagulopathie se sont aggravées, avec une AST de 20 176 UI/L, une ALT de 5 076 UI/L et un INR de 3,1 (Figures 1(a), 1(b) et 1(c)). Le patient ne présentait pas de signes d’encéphalopathie hépatique, mais il a été transféré à l’unité de soins intensifs pour une surveillance plus étroite. Au troisième jour du traitement par NAC, les transaminases ont commencé à s’améliorer. Une évaluation complète des causes de l’atteinte hépatique aiguë, y compris l’hépatite virale (hépatite A, B, C et E), le bilan d’autres virus (y compris EBV, CMV, HHV-6 et VIH), le bilan auto-immun (ANA, ASMA, AMA, A1AT, IgG et LTK Ab), les tests métaboliques (céruloplasmine, cuivre dans les urines de 24 heures, examen ophtalmologique à la recherche d’anneaux de Keyser-Fleischer, IRM cérébrale pour évaluer la dégénérescence lenticulaire et étude du fer), toxicologie urinaire et SPEP/UPEP, étaient tous normaux et n’ont pas révélé d’autre étiologie de la lésion hépatique aiguë du patient. L’échographie abdominale a montré un foie de 17,4 cm au contour lisse et à l’échogénicité normale, avec une vascularisation hépatique et portale perméable. Il a subi une biopsie transjugulaire qui a révélé une nécrose centrolobulaire et une nécrose de pontage accompagnées d’une inflammation portale et lobulaire, en faveur d’une lésion hépatique d’origine médicamenteuse (Figures 2(a) et 2(b)). La coloration de la rhodanine pour le cuivre et l’analyse quantitative du cuivre étaient toutes deux négatives, ce qui excluait la maladie de Wilson. La coloration du fer n’était pas compatible avec une hémochromatose. Le patient s’est finalement complètement remis de la lésion hépatique aiguë et a été renvoyé chez lui. Lors du suivi ambulatoire à 6 mois, le patient était asymptomatique et a déclaré se sentir bien, et les tests de fonction hépatique répétés n’ont montré aucun signe de lésion hépatique.
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
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(a) Echantillon de biopsie hépatique à un grossissement de 100x
(b) Echantillon de biopsie hépatique à un grossissement de 400x
(a) Echantillon de biopsie du foie à un grossissement de 100x
(b) Echantillon de biopsie du foie à un grossissement de 400x
3. Discussion
La lésion hépatique aiguë peut être attribuée à un large éventail de causes, les étiologies virales et médicamenteuses étant les plus fréquentes chez les adultes. Aux États-Unis, la toxicité de l’acétaminophène et la réaction idiosyncrasique aux médicaments sont les principales causes d’insuffisance hépatique aiguë, tandis que l’hépatite virale est la principale cause en Asie et en Europe .
La lésion hépatique d’origine médicamenteuse reste l’un des diagnostics les plus difficiles à poser, mais doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel de toute lésion hépatique . Les patients doivent subir une évaluation minutieuse afin d’exclure d’autres causes de maladie du foie, notamment les hépatites virales (hépatites A, B, C et E), l’EBV, le CMV, le HHV-6, l’hépatite auto-immune et la maladie de Wilson si l’âge est inférieur à 40 ans . Les agents en cause peuvent être des médicaments délivrés sur ordonnance ou en vente libre, comme les antibiotiques (nitrofurantoïne, isoniazide et triméthoprime/sulfaméthoxazole), les agents immunomodulateurs (comme l’infliximab), les analgésiques (en particulier ceux qui contiennent de l’acétaminophène), les agents antinéoplasiques, les antiépileptiques et les statines. En outre, l’ingestion de plantes ou de compléments alimentaires peut être à l’origine de l’IVCI. Les manifestations des lésions hépatiques peuvent aller d’une élévation asymptomatique des transaminases et/ou d’un ictère (selon un modèle de lésion hépatocellulaire ou cholestatique, respectivement) au développement d’une insuffisance hépatique aiguë marquée par une encéphalopathie et un dysfonctionnement synthétique .
Les lésions hépatiques d’origine médicamenteuse peuvent être divisées en deux classes d’hépatotoxicité liée aux médicaments : intrinsèque et idiosyncrasique. La première, qui inclut l’acétaminophène, est souvent dose-dépendante avec des lésions hépatiques prévisibles à des doses hépatotoxiques . L’IVCI idiosyncrasique n’est pas dose-dépendante et est donc plus difficile à prévoir. On pense qu’elle affecte principalement les individus ayant une susceptibilité ou une prédisposition sous-jacente et peut donc avoir une latence variable .
Dans le cas présenté, de multiples étiologies pour la lésion hépatique ont été envisagées et exclues. La biopsie du foie était cohérente avec la DILI et après avoir vérifié une histoire de médiation exhaustive, la diphenhydramine a été identifiée comme le seul coupable possible. Bien qu’il existe des rapports sur la diphénhydramine et l’acétaminophène causant des lésions hépatiques lorsqu’ils sont ingérés ensemble, il n’y a pas de cas antérieur dans la littérature sur la diphénhydramine seule causant une DILI. Bien qu’elle soit considérée comme ayant des effets hépatotoxiques minimes ou nuls, ce cas suggère que la diphénhydramine peut être hépatotoxique à des doses élevées en cas d’utilisation chronique (le patient ayant pris au moins 400 mg par jour pendant plus de quatre mois). Il a été signalé que les composés dont le métabolisme hépatique est supérieur à 50 % et qui sont administrés à des doses supérieures à 50 mg/jour présentaient le plus grand risque d’hépatotoxicité. La diphénhydramine subit un important métabolisme de premier passage, c’est-à-dire que 50 à 60 % du médicament ingéré est métabolisé par le foie avant d’atteindre la circulation systémique. La quasi-totalité du médicament disponible est métabolisée par le foie dans les 24-48 heures, ce qui augmente le risque de lésions hépatiques. Il n’est pas clair si une prédisposition à l’hépatotoxicité était présente chez ce patient étant donné ses antécédents de translocation chromosomique équilibrée. Cependant, on a constaté que certaines prédispositions génétiques jouent un rôle dans le risque de DILI. Par exemple, il a été démontré que les génotypes HLA-1 et HLA-II confèrent une susceptibilité accrue de DILI pour les patients prenant de l’amoxicilline-clavulanate .
En résumé, nous présentons un cas de lésion hépatique induite par la diphénhydramine, sans utilisation concomitante d’acétaminophène. Bien que l’on ne pensait pas auparavant qu’il causait des lésions hépatiques, ce cas souligne que tout médicament métabolisé par le foie a le potentiel d’entraîner des lésions hépatiques lorsqu’il est ingéré à des doses suffisamment élevées et pendant une durée suffisamment longue chez des personnes sensibles.
Consentement
Le consentement du patient a été obtenu pour la publication des détails du cas, y compris les images.
Intérêts concurrents
Il n’y a pas de soutien financier ou d’intérêts concurrents.
Contributions des auteurs
Yunseok Namn est l’auteur principal du manuscrit et le garant de l’article ; Yecheskel Schneider est le 2e auteur du manuscrit ; Isabelle H. Cui a atteint et analysé la lame histologique ; Arun Jesudian est le conseiller.