RAPPORT DE CAS
Une femme de 64 ans ayant des antécédents de goitre multinodulaire, d’ostéoporose et d’ulcère duodénal a évoqué une asthénie et une dyspnée depuis plusieurs mois. Les premiers examens de laboratoire ont révélé une valeur d’Hb de 9 g/dL. Le patient a été adressé au service d’hématologie, où l’on a détecté une anémie normocytaire avec une faible production de sang, ainsi qu’un taux de protéines totales de 8,2 g/dL et un taux d’albumine de 4,2 g/dL. Un pic d’IgG Kappa a été observé par immunofixation sérique. L’aspiration de la moelle osseuse a révélé une plasmocytose diffuse et un immunophénotype à composante principalement monoclonale, avec des caractéristiques aberrantes similaires aux cellules du myélome. Selon le pourcentage de plasmocytes, l’affection a été classée comme une gammapathie monoclonale de signification indéterminée. La valeur de la créatinine était de 1,6 mg/dL et la clairance de la créatinine de 23 ml/min, et le patient a été orienté vers la néphrologie. Les anticorps antinucléaires, anti-mitochondriaux et anti-cytoplasmiques étaient négatifs. Une protéinurie de 352 mg/24 h a été constatée, sans pic monoclonal à l’immunofixation urinaire. A l’échographie rénale, les reins mesuraient 9,5 et 10,5 cm et la zone corticomédullaire était épargnée. Un traitement a été initié par fer oral et érythropoïétine.
Dans les mois suivants, une hypertension artérielle est apparue avec une aggravation progressive de la fonction rénale, la créatinine atteignant 4,7 mg/dL. Une biopsie du tissu cellulaire sous-cutané était négative pour la coloration rouge Congo. L’échocardiographie a montré un dysfonctionnement diastolique sans hypertrophie ventriculaire gauche. La protéinurie a atteint 800 mg/24 h et l’immunofixation a révélé des traces d’IgG monoclonales de type kappa et d’albumine.
Une biopsie rénale percutanée a été réalisée et le prélèvement a été analysé par microscopie optique conventionnelle, immunohistochimie et immunofluorescence directe sur des tranches de 3 μm obtenues au microtome cryostatique. La microscopie optique a montré une structure globalement déformée en raison d’une atteinte glomérulaire sévère et d’une néphropathie tubulo-interstitielle chronique, un infiltrat inflammatoire modéré à prédominance lymphoïde et des groupes tubulaires atrophiés avec des glomérules sclérosés. Un total de dix glomérules a pu être identifié, trois d’entre eux étaient sclérosés, tandis que le reste présentait des clivages de type lobulaire, un élargissement mésangial diffus marqué, avec une tendance nodulaire (fig. 1 et 2), une composante cellulaire, du matériel PAS+ et un aspect réticulé. Du matériel PAS+ a également été observé dans la capsule de Bowman, ainsi que dans la membrane basale tubulaire, dans une zone évidente, qui, avec la coloration trichromique de Masson, est apparue fuchsinophile. Il n’y avait pas de matériel qui se colorait avec la technique du rouge Congo. Dans la médulla, on pouvait observer un vaste dépôt interstitiel de matériel PAS positif.
Les antisérums suivants ont été appliqués pour la technique d’immunofluorescence directe (FITC) : anti-IgG, anti-IgA, anti-IgM, anti-C3, anti-C1q, chaînes anti-kappa et chaînes anti-lambda. Deux glomérules ont pu être vus dans chaque coupe. Il faut noter la fixation du sérum anti-chaînes kappa dans la membrane basale glomérulaire et tubulaire et dans la capsule de Bowman, y compris le matériel interstitiel observé dans la médulla (fig. 3). L’immunohistochimie pour les chaînes kappa et lambda a donné des résultats similaires à ceux observés par immunofluorescence (fig. 4).
Le diagnostic pathologique était une néphropathie induite par le dépôt de chaînes kappa et une néphropathie tubulo-interstitielle chronique.
EVOLUTION
Après la biopsie, la fonction rénale a continué à s’aggraver jusqu’à ce que le patient ait besoin d’une thérapie de remplacement rénal. Le patient est actuellement sous hémodialyse chronique. Un traitement par melphalan et prednisone a été initié et le pic d’IgG monoclonal a pu être réduit. Elle a toujours eu besoin d’une thérapie transfusionnelle fréquente.
DISCUSSION
Les troubles dysprotéinémiques sont caractérisés par la synthèse d’immunoglobulines par des clones de lymphocytes B. Ils sont associés à différentes formes de maladies rénales, comme la néphropathie due au dépôt ou à la précipitation d’Ig. Chez les patients atteints de la maladie de dépôt des chaînes légères, les fragments d’Ig typiquement Kappa s’accumulent de manière granulaire désorganisée, ce qui diffère du dépôt cristallin observé dans le « rein myélomateux », du dépôt fibrillaire de l’amylose et du dépôt microtubulaire de la glomérulopathie immunotactoïde. Les différentes caractéristiques structurelles sont responsables des différents tableaux cliniques. Par exemple, le rein myélomateux évolue rapidement vers l’insuffisance rénale, même en cas de poussées aiguës, tandis que les affections à dépôts mésangiaux prédominants conduisent à des tableaux cliniques comme le syndrome néphrotique.1
Les facteurs déterminant la formation de dépôts tissulaires granulaires ou fibrillaires ne sont pas clairement compris. Si des chaînes légères provenant de patients atteints sont perfusées à des souris, une lésion rénale similaire à celle des patients est produite. Cela suggère que les caractéristiques biochimiques de la protéine sont pertinentes.2 De même, certaines études in vitro indiquent que la composition en acides aminés ou la charge nette de la protéine pourraient déterminer la formation du dépôt.3 Par exemple, il a été initialement observé que chez la majorité des patients, les chaînes étaient plus longues ou plus courtes que d’habitude et que cela était associé à une plus grande tendance à précipiter. Dans des études récentes, l’étude des chaînes qui n’avaient pas été détectées initialement a montré qu’elles étaient N-glycosilées, ce qui augmente leur capacité à précipiter et les rend difficiles à détecter dans le sérum.4 De plus, les études de séquençage révèlent que la plupart des anomalies sont localisées dans la zone moléculaire impliquée dans la liaison à l’antigène et il est donc possible que la première étape dans la formation du dépôt soit l’interaction avec un composant étranger agissant comme un antigène.5 Le cas présent est un exemple particulièrement illustratif de l’importance du type de protéine, car le degré apparemment faible d’anomalie de la synthèse des protéines et de leur élimination dans l’urine est associé à une maladie rénale grave, rapide et caractéristique. L’atteinte rénale dans les cas de maladie de dépôt des chaînes légères est constante, et la plupart des patients développent une insuffisance rénale et une protéinurie.6 Jusqu’à 55% des cas présentent un syndrome néphrotique et chez les patients avec une protéinurie inférieure à 1 g/d, le principal tableau clinique est un syndrome tubulo-interstitiel.7 Une hématurie peut être détectée dans jusqu’à 40% des cas. L’évolution vers le stade final est généralement rapide et souvent similaire chez les patients présentant des degrés de protéinurie différents. Les autres organes sont moins fréquemment touchés que dans le cas de l’amylose, l’hépatomégalie et le dysfonctionnement hépatique étant possibles et l’atteinte cardiaque étant rarement rencontrée. La maladie peut être associée à d’autres pathologies comme le lymphome, la leucémie, la macroglobulinémie de Waldenström ou le myélome multiple, qui sont diagnostiqués dans jusqu’à 50 % des cas. Chez 10 à 15 % des patients, l’immunoglobuline monoclonale n’est détectée ni dans le sang ni dans les urines. Cela n’est probablement pas dû à un manque de sécrétion, mais à un dépôt tissulaire rapide post-synthèse ou à une dégradation des protéines.
L’analyse des échantillons de biopsie rénale par microscopie optique montre toujours le dépôt de matériel éosinophile PAS positif dans la partie externe de la membrane basale. Les lésions glomérulaires sont plus hétérogènes, la glomérulosclérose nodulaire étant la plus caractéristique. Les nodules mésangiaux sont constitués de matériel PAS-positif rouge Congo-négatif, qui s’accompagne d’une hypercellularité dans la plupart des cas. Aux stades précoces ou en cas d’atteinte légère, il est possible de trouver seulement une augmentation de la matrice mésangiale et une légère hypercellularité, avec un léger élargissement des membranes basales. Dans les stades avancés de la maladie, une fibrose interstitielle marquée peut également être observée, y compris des dépôts, indépendamment des lésions tubulaires.8 Outre les dépôts liés à la membrane basale des artères, on peut observer des artérioles et des capillaires péritubulaires. Le diagnostic différentiel doit être fait avec la glomérulosclérose nodulaire diabétique. Dans cette affection, les nodules de Kimmelstiel-Wilson sont plus fréquemment localisés à la périphérie du glomérule, et des lésions exsudatives et une hyalinose peuvent également être observées dans les artères efférentes. Le diagnostic différentiel avec une néphropathie amyloïde se fait par la coloration au rouge Congo, qui est négative dans les dépôts de chaînes légères.
La technique d’immunofluorescence montre la fixation des chaînes légères anti-sérum, principalement de type kappa, le long des membranes basales tubulaires. Les dépôts glomérulaires sont largement observés dans les membranes basales et de façon moins marquée dans les nodules eux-mêmes et la fixation est typiquement plus faible que celle sur les tubules. Chez les patients ne présentant pas de lésions nodulaires, on peut apprécier une participation mésangiale.
Des dépôts linéaires de chaînes légères au sein de la membrane basale de la capsule de Bowman¿s peuvent également être observés et ils sont toujours présents dans les parois vasculaires. L¿immunofluorescence est fortement positive comparée à celle de l¿amyloïdose, car la fraction d¿Ig qui forme les dépôts est typiquement la région constante.1
En microscopie électronique, on observe des dépôts granulaires de matériel dense en électrons le long de la face externe des membranes basales et dans les nodules mésangiaux. Les membranes basales sont préservées.
L’évolution de la maladie est variable puisque le dépôt extrarénal peut varier de complètement asymptomatique à un dysfonctionnement organique sévère. Dans les séries publiées, la survie à partir du moment du diagnostic peut varier de 1 mois à 10 ans. Le pronostic est plus mauvais chez les patients présentant un myélome associé et une plus grande atteinte extrarénale.
Le traitement est dirigé vers la diminution de la production d’immunoglobulines avec une chimiothérapie pour éliminer le clone de plasmocytes qui produit la protéine monoclonale. Chez les jeunes patients, une greffe de moelle osseuse est réalisée de manière concomitante. Dans certains cas, on a observé non seulement une disparition des immunoglobulines dans le sang et l’urine, mais aussi la régression des lésions nodulaires mésangiales et des dépôts de chaînes légères. Cela plaide en faveur d’une approche agressive chez les patients présentant une atteinte viscérale sévère.9 On rapporte quelques cas où la fonction rénale s’est notablement améliorée, même après avoir initié un traitement de substitution rénale. Après une transplantation, la maladie récidive toujours. Pour cette raison, la transplantation n’est pas indiquée à moins d’obtenir une rémission hématologique complète.10
QUESTIONS
Dr. Rivera (Hôpital général de Ciudad Real). On rencontre fréquemment des patients diagnostiqués avec une gammapathie monoclonale de signification indéterminée et une atteinte rénale avec une diminution du débit de filtration glomérulaire et une légère protéinurie. La plupart des patients sont d’un âge avancé et présentent des pathologies concomitantes comme le diabète sucré de type 2 ou l’artériosclérose, qui sont également associées à l’atteinte rénale. Le tableau clinique est alors diagnostiqué comme une néphroangiosclérose ou une néphropathie diabétique. Dans ce contexte, les résultats de l’immunofixation sanguine et urinaire indiquent-ils la présence d’une néphropathie à chaînes légères ? Quel type d’immunoglobuline ou de chaîne légère est le plus néphrotoxique ?
R : La présence de chaînes légères, principalement de type kappa en immunofixation (en gardant à l’esprit qu’elles ne sont pas détectées dans 10-15% des cas) signale la présence de cette néphropathie, surtout si la néphroangiosclérose s’accompagne d’une protéinurie inexpliquée, ou s’il existe une progression rapide de la néphropathie diabétique.
L’isotype kappa est majoritairement identifié, bien que la néphrotoxicité semble être déterminée par la conformation de dépôt. Néanmoins différentes mutations des chaînes d’Ig peuvent être impliquées dans le type de dépôt. Il a également été observé que dans le cas de l’amylose, différentes régions variables de la chaîne lambda pouvaient déterminer l’affinité avec les différents tissus.11
Dr. Poveda (Hôpital de Bellvitge. Barcelone). Votre cas illustre clairement le mauvais pronostic de la néphropathie à chaînes légères. D’un autre côté, certains auteurs soulignent que de bons résultats peuvent être obtenus avec la chimiothérapie si elle est appliquée tôt. Cela plaide en faveur d’un diagnostic précoce. A votre avis, quelles sont les indications d’une biopsie rénale chez les patients présentant une gammapathie monoclonale et une atteinte rénale ?
R : La prévalence de la gammapathie de signification indéterminée chez les patients de plus de 70 ans est de 3%, et ce pourcentage augmente avec l’âge. La morbidité concomitante, qui peut expliquer la maladie rénale, est également très fréquente, comme nous l’avons déjà commenté. Nous pensons donc qu’il n’est pas efficace de programmer une biopsie dans tous les cas. Nous pensons que l’indication devrait être limitée aux patients chez qui aucune autre cause d’insuffisance rénale ne peut être trouvée ou si une aggravation inexpliquée de la fonction rénale se développe. Il serait intéressant qu’à l’avenir on puisse détecter les caractéristiques conformationnelles des protéines responsables de la pathogénie.
Dr Julia Blanco (Hôpital universitaire clinique San Carlos. Madrid). Les glomérules avec la coloration à la méthénamine d’argent sont fortement positifs. Avez-vous vu quelque chose de similaire dans d’autres cas de maladie des chaînes légères ? Chez les patients vus à l’hôpital universitaire de la Clinique de Madrid, les nodules mésangiaux, ainsi que les membranes basales tubulaires élargies sont fortement argentophiles. Cependant, dans certains livres de néphropathologie, comme le manuel de pathologie rénale de Tisher-Brenner, la négativité des dépôts glomérulaires par la technique argentique est établie comme un dogme. Qu’en pensez-vous ?
R : En fait, la positivité a également été décrite dans des cas similaires. Je pense que la technique argentique est utile, mais les résultats doivent être interprétés avec prudence, en tenant compte probablement de l’évolution dans le temps et des différentes compositions des chaînes ayant une affinité différente pour les taches d’argent.