8 Pharmacologie
La gatifloxacine est entrée sur le marché pharmaceutique américain en 2000 et est utilisée pour traiter un large éventail d’infections bactériennes à Gram positif et à Gram négatif. Le mécanisme d’action de la gatifloxacine implique l’inhibition de l’ADN gyrase bactérienne, qui est essentielle à la réplication de l’ADN, et il a été proposé que les intermédiaires des complexes métalliques soient impliqués dans ce processus. L’ADN gyrase est une enzyme bactérienne essentielle qui catalyse le super enroulement négatif dépendant de l’ATP de l’ADN double brin en circuit fermé. La gyrase appartient à une classe d’enzymes connues sous le nom de topoisomérases qui sont impliquées dans le contrôle des transitions topologiques de l’ADN. Le mécanisme par lequel la gyrase est capable d’influencer l’état topologique des molécules d’ADN présente un intérêt intrinsèque d’un point de vue enzymologique. En outre, une grande attention a été portée à l’ADN gyrase en tant que cible intracellulaire d’un certain nombre d’agents antibactériens, comme paradigme pour les autres ADN topoisomérases. On pense que le groupe méthoxy facilite la liaison du complexe ADN-ADN gyrase au complexe ADN-topoisomérase et diminue potentiellement la probabilité d’une résistance de haut niveau. La gatifloxacine est une fluoroquinolone antimicrobienne synthétique à large spectre, active contre les organismes à Gram négatif et à Gram positif et est utilisée dans le traitement d’un large éventail d’infections .
Naber et al. ont comparé les CMI de la gatifloxacine avec celles de la gemifloxacine, de la moxifloxacine, de la trovafloxacine, de la ciprofloxacine et de l’ofloxacine en utilisant une méthode de dilution en gélose pour 400 uropathogènes cultivés à partir de l’urine de patients urologues souffrant d’infections urinaires compliquées et/ou acquises à l’hôpital. La collection de souches était composée d’entérobactéries (34,5 %), d’entérocoques (31,5 %), de staphylocoques (21,2 %) et de bactéries non fermentaires (12,8 %). L’activité antibactérienne des trois fluoroquinolones les plus récentes (gatifloxacine, gémifloxacine et moxifloxacine) était similaire mais présentait certaines différences spécifiques au médicament. La gémifloxacine était la plus active contre E. coli mais moins contre P. mirabilis. Dans cette série, tous les isolats d’E. coli ont été inhibés à une CMI de 0,25 mg/L de gatifloxacine et de moxifloxacine et par 0,125 mg/L de gémifloxacine. La distribution des CMI de toutes les fluoroquinolones a montré une distribution bimodale pour les staphylocoques, les entérocoques et P. aeruginosa. Les deux modes pour P. aeruginosa étaient de 1 et 64 mg/L pour la gemifloxacine et la moxifloxacine, et de 0,5 et 64 mg/L pour la gatifloxacine. Pour les staphylocoques, les deux modes étaient de 0,125 et 2 mg/L pour la gatifloxacine, de 0,03 et 4 mg/L pour la gémifloxacine, et de 0,03 et 2 mg/L pour la moxifloxacine. De plus, les deux modes pour les entérocoques étaient de 0,25 et 16 mg/L pour la gatifloxacine, de 0,06 et 2 mg/L pour la gemifloxacine, et de 0,25 et 8 mg/L pour la moxifloxacine. Par rapport à la trovafloxacine, les valeurs de CMI étaient similaires, mais les fluoroquinolones plus récentes étaient plus actives que la ciprofloxacine et l’ofloxacine contre les bactéries à Gram positif. Parmi les fluoroquinolones plus récentes, la gatifloxacine avait le taux d’excrétion rénale le plus élevé et pourrait être considérée comme un agent fluoroquinolone alternatif prometteur pour le traitement des infections des voies urinaires .
Yamada et al. ont appris que la gatifloxacine peut provoquer à la fois une hypoglycémie et une hyperglycémie chez les patients diabétiques et non diabétiques. On a récemment signalé que la gatifloxacine stimule la sécrétion d’insuline par l’inhibition des canaux K + sensibles à l’ATP (KATP) dans les cellules β du pancréas. L’hypoglycémie induite par la gatifloxacine est associée à l’utilisation concomitante de sulfonylurées et survient généralement immédiatement après l’administration du médicament. On a découvert que la gatifloxacine stimule de façon aiguë la sécrétion d’insuline des îlots pancréatiques de souris, et que le glibenclamide a des effets additifs sur la sécrétion d’insuline induite par la gatifloxacine. Cependant, l’hyperglycémie induite par la gatifloxacine met souvent plusieurs jours à se développer. Il a également été démontré que le traitement chronique à la gatifloxacine diminue le contenu en insuline des îlots de Langerhans en inhibant la biosynthèse de l’insuline et peut être associé à l’hyperglycémie induite par la gatifloxacine. De plus, l’arrêt de la gatifloxacine entraîne une amélioration de la réponse insulino-sécrétoire. Ces données clarifient les différents mécanismes de l’hyperglycémie et de l’hypoglycémie induites par la gatifloxacine et suggèrent que les niveaux de glucose sanguin doivent être soigneusement surveillés pendant l’administration de gatifloxacine, en particulier chez les patients âgés souffrant d’insuffisance rénale, de diabète non reconnu ou d’autres troubles métaboliques. Étant donné que le risque de dysglycémie potentiellement mortelle est augmenté pendant le traitement par gatifloxacine, ces résultats ont des implications importantes pour la pratique clinique .
Ge et al. ont démontré que puisque la gatifloxacine module la transcription et réduit l’expression et la fonction du gène GLUT1 dans les cellules HepG2, la gatifloxacine peut induire une dysglycémie potentiellement mortelle. La protéine du transporteur de glucose facilité de type 1 (GLUT1) est exprimée de manière ubiquitaire dans de nombreux tissus. Une fonction perturbée de la protéine GLUT1 affaiblit le contrôle glycémique systémique et peut provoquer une dysglycémie. Dans cette étude, il a été constaté que le traitement avec la gatifloxacine à des concentrations de 3,4 μg/mL (8,4 μM) et 17 μg/mL (42 μM), l’activité du promoteur de GLUT1 a été stimulée par 2,8- et 3,8-fois, respectivement. L’expression de l’ARNm de GLUT1 a été diminuée de 41 % et 31 %, et l’absorption du glucose a été diminuée de 41 % et 52 %, respectivement. Ces résultats impliquent qu’une perturbation de l’expression du gène GLUT1 et de la fonction de la protéine peut sous-tendre l’effet dysglycémique de la gatifloxacine .
Drozak et al. ont décrit l’action de la gatifloxacine dans les hépatocytes isolés de lapin et les tubules du rein-cortex en mesurant l’activité de la gluconéogenèse, un processus qui maintient l’homéostasie du glucose du corps entier. Les données ont montré que dans les tubules rein-cortex, l’application de gatifloxacine jusqu’à 100 μM était suivie d’une accumulation marquée du médicament dans le milieu intracellulaire et d’une diminution de 20 à 50 % de la vitesse de formation du glucose à partir du pyruvate. La gatifloxacine n’a pas affecté le taux de gluconéogenèse à partir de l’alanine + glycérol + octanoate, ou de l’aspartate + glycérol + octanoate. À des concentrations comprises entre 25 et 200 μM, le médicament a diminué la consommation mitochondriale d’oxygène de 20 à 45 % avec le pyruvate + malate et l’ADP. Comme dans le cas de l’α-cyano-4-hydroxycinnamate (un inhibiteur bien établi du transporteur mitochondrial du pyruvate), la gatifloxacine a diminué l’absorption du pyruvate par les mitochondries rénales et hépatiques. L’action inhibitrice de la gatifloxacine était moins prononcée dans les hépatocytes, alors que la réduction de la formation de glucose dépendante du pyruvate et de la respiration mitochondriale ne dépassait pas 25 %. L’antibiotique n’a pas influencé la consommation mitochondriale d’oxygène avec glutamate + malate dans les mitochondries du rein-cortex ou du foie. Une dépendance différentielle du substrat de l’action de la gatifloxacine sur la gluconéogenèse et la respiration mitochondriale combinée à une diminution de l’absorption du pyruvate par les mitochondries suggère que l’action inhibitrice de ce médicament sur la gluconéogenèse pourrait résulter de son altération du transport du pyruvate dans les mitochondries .
Bharal et al. ont évalué les effets neurologiques et neurocomportementaux de la gatifloxacine après son administration orale à deux doses (25 et 50 mg/kg pendant 7 et 14 jours) chez la souris. Les paramètres neurocomportementaux utilisés pour l’étude à court terme de 7 jours étaient les crises induites par le pentylènetétrazole, le test de nage forcée, le labyrinthe en croix élevé, le comportement d’alternance spontanée et les tests de rotarod. Cependant, seuls les tests de crise induite par le pentylènetétrazole et les tests de rotarod ont été effectués dans l’étude à long terme de 14 jours. Les résultats ont montré un effet proconvulsivant de la gatifloxacine (50 mg/kg) dans le test des crises induites par le pentylène-tétrazole après les études d’administration à court et à long terme, et aux deux doses, un effet anxiogène. Cependant, aux deux doses, la gatifloxacine n’a montré aucun effet sur la mémoire et l’humeur, et le médicament n’a montré aucun effet dans les tests de comportement d’alternance et de nage forcée. Dans l’étude à long terme, la gatifloxacine à 50 mg/kg, par voie orale, a produit un effet d’altération de la préhension seulement après 14 jours d’administration. Ces résultats révèlent que la gatifloxacine possède des effets proconvulsivants et anxiogènes, mais qu’elle n’a pas d’effet sur l’humeur et la mémoire. L’administration à long terme de gatifloxacine pendant 14 jours a réduit la force de préhension et l’altération du mouvement chez les souris .
Riahi et al. ont tenté de mieux comprendre l’interaction physico-chimique entre un nouveau médicament anticancéreux, la gatifloxacine, et l’ADN. En considérant les propriétés physicochimiques du médicament, ainsi que le mécanisme par lequel il interagit avec l’ADN, on devrait éventuellement être en mesure de mener une conception rationnelle de nouveaux médicaments anticancéreux ou antiviraux. La modélisation moléculaire du complexe formé entre la gatifloxacine et l’ADN a présenté la pleine capacité du médicament à participer à la formation d’un site d’intercalation stable. Les géométries moléculaires de la gatifloxacine et des bases de l’ADN (adénine, guanine, cytosine et thymine) ont été optimisées à l’aide de la méthode B3LYP/6-31G. Les propriétés du site intercalaire isolé et ses interactions d’empilement avec les paires de bases adénine/thymine (AT) et guanine/cytosine (GC) ont été étudiées à l’aide de la méthode DFTB (une version approximative de la méthode DFT qui a été étendue pour couvrir l’énergie de dispersion de Londres). Les énergies de stabilisation B3LYP/6-31G ont été trouvées à – 26,99 kcal/mol pour l’intercalateur AT-gatifloxacine et à – 37,62 kcal/mol pour l’intercalateur GC-gatifloxacine. Il a été conclu que l’énergie de dispersion et l’interaction électrostatique ont contribué à la stabilité des complexes intercalateur/paire de bases d’ADN .
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