Victor Frankenstein (Leonard Whiting) est un médecin nouvellement formé, fiancé à Elizabeth Fanshawe (Nicola Pagett). Après que le jeune frère de Victor, William, se soit noyé, Victor renonce à Dieu et déclare qu’il s’associerait au diable s’il pouvait ramener son frère à la vie.
Victor quitte le domaine des Fanshawe pour poursuivre sa formation médicale. Il rencontre Henry Clerval (David McCallum), qui a découvert comment ramener la matière morte à la vie. Clerval révèle son plan ultime : créer une nouvelle race d’êtres parfaits créés à partir de cadavres. Clerval persuade Frankenstein de l’aider et le laboratoire est bientôt terminé.
Sept ouvriers paysans ont été tués dans un accident minier local. Les médecins déterrent rapidement les corps et recousent des morceaux de ceux-ci, produisant un corps physiquement parfait. Clerval est choqué de découvrir qu’un bras précédemment réanimé des semaines plus tôt est devenu disgracieux et déformé. Clerval subit une crise cardiaque et meurt avant d’avoir terminé la rédaction de son journal.
Le lendemain matin, Victor trouve le corps de Clerval et interprète à tort la rédaction incomplète de son journal comme un signe de réussite. Victor transplante le cerveau de Clerval dans leur création.
Victor introduit bientôt sa création (Michael Sarrazin) dans la haute société londonienne, le faisant passer pour un ami venu d’un pays lointain et maîtrisant mal l’anglais. Peu après, Victor découvre le bras désormais répulsif dans l’armoire du laboratoire de Clerval et se rend compte qu’il y a une faille dans le processus. Il détruit le bras déformé, mais constate que le même problème affecte la Créature. Victor se rend vite compte que la dégénérescence est irréversible. Après que la logeuse de Victor, Mme Blair (Agnes Moorehead), soit morte du choc de sa vision de la Créature, Victor se retire avec lui dans le laboratoire. Il envisage de détruire la créature, mais ne peut s’y résoudre. La Créature découvre son apparence difforme et tente en vain de se suicider. Elle s’enfuit alors du laboratoire et se jette dans la mer. Victor suppose que la Créature est morte et se rend compte que c’est peut-être mieux ainsi.
La Créature s’échoue sur la plage, indemne. Elle se lie rapidement d’amitié avec un vieux paysan aveugle (Ralph Richardson). L’aveugle est impatient de présenter son nouvel ami à sa petite-fille Agatha (Jane Seymour) et à son petit ami Felix (Dallas Adams), mais la Créature se cache. Il observe la famille de loin et tombe amoureux d’Agatha. Lorsqu’Agatha et Felix rentrent chez eux à l’improviste un matin, ils rencontrent la Créature et réagissent avec horreur. Félix est tué par la Créature et Agatha, fuyant avec terreur, est percutée par une voiture et est également tuée.
La Créature ramène le corps d’Agatha au laboratoire, avec l’intention de demander à Victor de la ramener à la vie. Il arrive pour constater que Victor est parti et que le laboratoire est désormais occupé par le docteur Polidori (James Mason), l’ancien mentor de Clerval. Polidori, qui connaît les origines de la Créature, prévoit de forcer Victor à l’aider à créer une autre créature. Entre-temps, Victor a abandonné ses expériences et a épousé Elizabeth. Il est confronté à Polidori, qui le fait chanter pour qu’il l’aide dans sa procédure.
Polidori révèle que c’est lui qui a perfectionné la réanimation de la chair morte, secrets volés par Clerval. Il rejette l’utilisation de l’énergie solaire par Clerval au profit de son propre procédé de réanimation chimique. Victor attache la tête d’Agatha à un nouveau corps et ils réaniment une créature féminine, que Polidori nomme Prima. Victor part en lune de miel avec Elizabeth.
Pendant l’absence de Victor et Elizabeth, Polidori persuade la famille d’Elizabeth d’accueillir Prima chez elle. Lorsque le couple revient, il devient évident que Prima est complètement folle, et Elizabeth supplie Victor de la renvoyer. Au laboratoire, Victor confronte Polidori, qui accepte de partir avec Prima dès qu’elle sera devenue un membre à part entière de la société. Avant qu’ils ne quittent le laboratoire, Polidori tente de détruire la Créature originale en demandant à deux de ses assistants de la pousser dans une cuve d’acide pendant son sommeil, mais Victor les en empêche. La Créature enragée jette l’un des assistants dans le bain d’acide tandis que les autres s’échappent. Polidori enferme la Créature dans le laboratoire et met le feu au bâtiment, ce qui provoque une série d’énormes explosions.
Quelques jours plus tard, un bal somptueux est organisé au manoir Fanshawe pour présenter Prima à l’élite sociale. Prima ravit les invités, et Polidori révèle son plan pour l’utiliser comme courtisane afin d’acquérir une influence politique internationale. Soudain, la Créature, gravement brûlée, fait irruption dans la salle de bal et affronte Prima, qui l’attaque. Il lui arrache la tête et la jette aux pieds de Polidori tandis que les invités survivants s’enfuient. En larmes, Victor demande à la Créature pourquoi il a fait ça. La Créature lui répond doucement et sort dans la nuit.
Le lendemain matin, Victor et Elizabeth sont interrogés par le gendarme local. Ils apprennent que Polidori a fait une dépression nerveuse et a admis avoir réanimé Prima. Victor admet avoir façonné la Créature à partir de corps, mais Elizabeth convainc le gendarme que son mari est dans l’illusion et la police s’en va. Elizabeth persuade Victor de se rendre en Amérique afin de commencer une nouvelle vie.
Après avoir pris le large, Victor et Elizabeth sont consternés de découvrir que Polidori est également sur le navire. Polidori tente de convaincre Victor de reprendre les expériences. A l’insu de tous, la Créature s’est cachée et émerge bientôt d’un canot de sauvetage, à la recherche de Victor. Elizabeth voit la Créature se cacher dans la cabine de Polidori et les enferme tous les deux dans la pièce. L’esprit de Clerval a refait surface dans la Créature et il est déterminé à se venger de Polidori. Victor déverrouille la porte et comme le capitaine et l’équipage du navire s’en mêlent, le conflit se déplace sur le pont supérieur. La Créature entraîne Polidori au sommet d’un mât, Polidori est frappé par la foudre et réduit à l’état de squelette. Victor, qui tente de grimper sur le mât pour raisonner la Créature, est assommé et tombe sur le pont. Les membres de l’équipage fuient dans un canot de sauvetage et la Créature emmène Victor sous le pont pour le soigner.
La Créature donne un coup de fouet à la roue du navire qui se dirige droit vers le pôle Nord. Dans la cabine de Victor, Elizabeth répudie cruellement la Créature, qui (son esprit étant maintenant celui de Clerval) l’étrangle ensuite. Alors que Victor reste inconscient sous le pont, la Créature maintient le cap vers le nord. Lorsque Victor se réveille, il trouve le corps gelé d’Elizabeth sur le pont et le navire pris dans les glaces. Il suit la Créature jusqu’à une grotte de glace, où il confesse que toute la tragédie a été causée par son rejet de la Créature impuissante et en voie de détérioration. Il sait également qu’à sa mort, la Créature sera complètement seule, maudite par un « corps de fer » qui la maintiendra en vie contre sa volonté. Alors que Victor implore le pardon de la Créature, le son de ses cris déclenche une avalanche de glace. Alors que des tonnes de glace commencent à tomber sur eux deux, la Créature (avec la voix de Clerval) pardonne à son créateur, qui rit en réalisant que leur calvaire est terminé.