Fiche d’information sur la maladie de Machado-Joseph

Qu’est-ce que la maladie de Machado-Joseph ?

La maladie de Machado-Joseph (MJD) – également appelée ataxie spinocérébelleuse de type 3 (SCA3) – est l’une des quelque 30 formes d’ataxie reconnues, héritées de façon dominante. L’ataxie est un terme général qui signifie un manque de contrôle ou de coordination musculaire. La MJD se caractérise par une maladresse lentement progressive des bras et des jambes, une démarche titubante et chancelante qui peut être confondue avec l’ivresse, des difficultés d’élocution et de déglutition, une altération des mouvements oculaires parfois accompagnée d’une vision double ou d’yeux exorbités, et une spasticité des membres inférieurs. Certaines personnes développent une dystonie (contractions musculaires soutenues qui entraînent des torsions du corps et des membres, des mouvements répétitifs et des postures anormales) ou des symptômes similaires à ceux de la maladie de Parkinson. D’autres peuvent développer des fasciculations (contractions) du visage ou de la langue, une neuropathie ou des problèmes liés à la miction et au système nerveux autonome.

Les manifestations cliniques de la MJD peuvent être très variables, même chez les personnes atteintes d’une même famille. Ce large éventail de symptômes reflète le type particulier de mutation qui cause la MJD : une expansion répétée dans le code de l’ADN dont la taille varie selon les personnes affectées. Plus l’expansion est longue, plus la maladie est généralement grave. En d’autres termes, les expansions répétées plus longues ont tendance à provoquer une maladie qui commence plus tôt dans la vie et présente un éventail plus large de symptômes neurologiques. Chez la plupart des personnes atteintes de la MJD, les symptômes commencent généralement entre la troisième et la cinquième décennie de la vie, mais ils peuvent apparaître dès la petite enfance ou jusqu’à 70 ans.

La MJD est une maladie progressive, ce qui signifie que les symptômes s’aggravent avec le temps. L’espérance de vie va du milieu de la trentaine pour les personnes atteintes des formes les plus sévères de la MJD précoce à une espérance de vie presque normale pour les personnes atteintes de formes légères et tardives. La cause de la mort des personnes qui meurent précocement de la maladie est souvent une pneumonie par aspiration.

Le nom « Machado-Joseph » vient de deux familles d’origine portugaise/açoréenne qui ont été parmi les premières familles décrites avec les symptômes uniques de la maladie dans les années 1970. La prévalence de la maladie est la plus élevée chez les personnes d’origine portugaise ou açoréenne. Par exemple, parmi les immigrants d’origine portugaise en Nouvelle-Angleterre, la prévalence est d’environ un sur 4 000, et la prévalence la plus élevée au monde, environ un sur 140, se trouve sur la petite île açoréenne de Flores. Peu de temps après la découverte de ce gène défectueux, on a découvert qu’une ataxie héréditaire dans les familles européennes, connue sous le nom de SCA3, était causée par exactement la même mutation. Ainsi, l’ACS3 et la MJD sont la même maladie.

top

Quels sont les différents types de la maladie de Machado-Joseph ?

Toutes les personnes atteintes de la MJD présentent la même mutation génétique de la maladie : une expansion de la répétition de l’ADN dans le gène ATXN3. La grande diversité des symptômes chez les personnes atteintes a conduit les chercheurs à séparer la maladie en types distincts qui se distinguent globalement par l’âge d’apparition et l’éventail des symptômes. La MJD de type I se caractérise par une apparition entre 10 et 30 ans environ, une progression plus rapide et une dystonie et une rigidité plus importantes que l’ataxie. Le type II, le plus courant, se manifeste généralement entre 20 et 50 ans, avec une vitesse de progression intermédiaire, et provoque divers symptômes, dont une ataxie importante, une démarche spastique et des réponses réflexes accrues. Les personnes atteintes de la CMJ de type III ont le début le plus tardif de la maladie (entre 40 et 70 ans environ) qui progresse relativement lentement et se caractérise autant par une atteinte neuromusculaire périphérique (contractions musculaires, faiblesse, atrophie et sensations anormales telles que des engourdissements, des picotements, des crampes et des douleurs dans les mains et les pieds) que par une ataxie. La plupart des personnes atteintes de MJD, mais surtout celles de types I et II, présentent un ou plusieurs problèmes de vision, notamment une vision double ou une vision floue, une perte de la capacité à distinguer les couleurs et/ou les contrastes, et une incapacité à contrôler les mouvements oculaires. Certaines personnes présentent également des symptômes proéminents semblables à ceux de la maladie de Parkinson, tels que la lenteur des mouvements, la rigidité ou la raideur des membres et du tronc, et des tremblements ou des tremblements dans les mains.

top

Qu’est-ce qui cause la maladie de Machado-Joseph ?

La MCJ est classée parmi les nombreuses ataxies à transmission dominante, plus précisément les ataxies spinocérébelleuses ou ACS. Dans les ACS, dont près de 30 causes génétiques distinctes ont été identifiées, la dégénérescence des cellules du cerveau postérieur entraîne une altération de la coordination des mouvements. Le cerveau postérieur comprend le cervelet (un gros paquet de tissu cérébral ressemblant à un petit pain situé à l’arrière de la tête), le tronc cérébral et la partie supérieure de la moelle épinière. La CMJ est transmise selon un modèle autosomique dominant, ce qui signifie qu’une personne atteinte possède un seul allèle CMJ pathogène (un allèle est la moitié d’une paire de gènes situés au même endroit sur les chromosomes d’une personne) et un allèle CMJ normal, et peut transmettre l’un ou l’autre allèle à la génération suivante. Tout enfant d’un parent atteint a 50 % de chances d’hériter de l’allèle malade. Si l’enfant hérite du gène responsable de la maladie, il développera éventuellement les symptômes de la maladie. Un enfant qui n’hérite pas de l’allèle de la maladie ne développera pas la maladie et ne pourra pas la transmettre à la génération suivante.

La MCJ appartient à une classe de troubles génétiques appelés maladies à répétition étendue. Les mutations dans les maladies à répétition étendue sont des répétitions anormalement longues d’une répétition normale de trois lettres du code génétique de l’ADN. Dans le cas de la MJD, la séquence de code « CAG » est répétée dans le gène ATXN3, qui produit la protéine de la maladie appelée ataxine-3. Cette protéine, lorsqu’elle est mutée, a tendance à se replier anormalement et à s’accumuler dans les cellules cérébrales touchées. La protéine ataxine-3 accumulée forme des amas anormaux appelés corps d’inclusion, qui sont situés dans le noyau de la cellule. Bien que les amas eux-mêmes ne soient pas nécessairement toxiques pour les cellules du cerveau, ils reflètent un problème de repliement des protéines qui affecte probablement les propriétés normales de la protéine ataxine-3.

Une caractéristique inhabituelle de la MJD et de nombreuses autres maladies à répétition étendue est un phénomène appelé anticipation. L’anticipation est le fait remarquable que les enfants de parents atteints ont tendance à développer des symptômes de la maladie plus tôt dans la vie et peuvent présenter des symptômes plus graves. Cela est dû à la tendance de la mutation à répétition étendue à s’étendre davantage lorsqu’elle est transmise à la génération suivante, en particulier lorsqu’elle est transmise par le père. Comme les expansions plus longues ont tendance à provoquer une maladie plus précoce et plus grave, cette croissance moléculaire d’une génération à l’autre entraîne également, en moyenne, un âge d’apparition plus précoce chez les générations suivantes. Bien que les répétitions plus longues tendent à provoquer une maladie plus précoce, il est impossible de prédire précisément le moment et l’évolution de la maladie pour un individu en se basant uniquement sur la longueur de la répétition.

A l’échelle mondiale, la MJD ou SCA3 semble être la forme d’ataxie héréditaire autosomique dominante la plus répandue.

top

Comment la maladie de Machado-Joseph est-elle diagnostiquée ?

Les médecins diagnostiquent la MJD en reconnaissant les symptômes de la maladie et en recueillant les antécédents familiaux. Ils posent des questions détaillées sur les membres de la famille qui présentent (ou présentaient) des symptômes de la maladie, les types de symptômes observés chez ces proches, le ou les âges d’apparition de la maladie, ainsi que la progression et la gravité des symptômes. Un diagnostic définitif de la MJD ne peut être posé que par un test génétique. Le test génétique pour la MJD (SCA3) est très précis. Les personnes qui présentent un risque de CMJ (c’est-à-dire qui ont un parent atteint) mais ne présentent aucun symptôme peuvent subir un test présymptomatique pour déterminer si elles sont porteuses de l’allèle de la maladie (et donc si elles développeront plus tard la maladie). Le dépistage présymptomatique est une décision très personnelle que les personnes à risque ne doivent prendre qu’après avoir bien pesé le pour et le contre. De nombreuses personnes à risque choisissent de ne pas se soumettre à ce test par crainte d’une discrimination professionnelle et de la difficulté à obtenir ou à conserver une assurance, entre autres raisons. Pour plus d’informations sur les tests et le conseil génétiques, veuillez consulter les organisations énumérées dans la section intitulée  » Où puis-je obtenir plus d’informations ? « 

top

Comment traite-t-on la maladie de Machado-Joseph ?

La MJD est incurable, mais certains symptômes de la maladie peuvent être traités. Un traitement à base de lévodopa (utilisé dans le traitement des personnes atteintes de la maladie de Parkinson) peut atténuer les caractéristiques parkinsoniennes (raideur et lenteur des mouvements, souvent accompagnées d’un tremblement) pendant de nombreuses années. Les médicaments antispasmodiques, comme le baclofène, peuvent aider à réduire la spasticité. La toxine botulique peut traiter la spasticité sévère et certains symptômes de la dystonie, mais elle doit être utilisée en dernier recours en raison des effets secondaires possibles, tels que les problèmes de déglutition (dysphagie). Les problèmes d’élocution (dysarthrie) et la dysphagie peuvent être traités par des médicaments et une orthophonie. Le port de lunettes à prismes peut réduire la vision floue ou double, mais la chirurgie oculaire ne présente que des avantages à court terme en raison de la dégénérescence progressive des muscles oculaires. La physiothérapie peut aider les personnes à faire face à l’incapacité associée aux problèmes de démarche, et les aides physiques, comme les déambulateurs et les fauteuils roulants, peuvent aider les personnes dans leurs activités quotidiennes. La somnolence diurne, une plainte fréquente chez les personnes atteintes de MJD (tout comme les troubles du sommeil en général), peut être traitée par le modafanil et devrait donner lieu à une évaluation formelle du sommeil. D’autres problèmes, tels que les crampes et les dysfonctionnements urinaires, peuvent être traités par des médicaments et des soins médicaux.

top

Quelles sont les recherches en cours ?

Le National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) soutient la recherche sur la MJD et d’autres maladies neurodégénératives connexes dans le but d’apprendre comment mieux traiter, prévenir et même guérir ces maladies. La recherche en cours comprend des efforts pour mieux comprendre les mécanismes génétiques, moléculaires et cellulaires qui sous-tendent les maladies à expansion répétée liées à la MJD.

La recherche indique maintenant que des mécanismes qui se chevauchent peuvent être impliqués dans les troubles à répétition de triplets tels que la MJD, que la répétition soit ou non dans une région productrice de protéines ou codante du gène. Les modifications de la protéine mutante peuvent avoir un impact sur la toxicité, ce qui pourrait expliquer pourquoi certaines maladies à répétition triplet ont une apparition plus tardive dans la vie.

Les autres domaines de recherche comprennent le développement de nouvelles thérapies pour traiter les symptômes de la MJD, les efforts pour identifier les marqueurs de diagnostic et pour améliorer les procédures actuelles de diagnostic de la maladie, et les études de population pour identifier les familles affectées.

haut

Où puis-je obtenir plus d’informations ?

Pour plus d’informations sur les troubles neurologiques ou les programmes de recherche financés par le National Institute of Neurological Disorders and Stroke, contactez le Brain Resources and Information Network (BRAIN) de l’Institut à :

BRAIN
P.O. Box 5801
Bethesda, MD 20824
800-352-9424

Des informations sont également disponibles auprès des organisations suivantes:

National Ataxia Foundation (NAF)
2600 Fernbrook Lane North
Suite 119
Minneapolis, MN 55447-4752
[email protected]
Tel : 763-553-0020
Fax : 763-553-0167

National Organization for Rare Disorders (NORD)
55 Kenosia Avenue
Danbury, CT 06810
[email protected]
Tel : 203-744-0100 ; Voice Mail : 800-999-NORD (6673)
Fax : 203-798-2291

Fondation de recherche médicale sur la dystonie
1 East Wacker Drive
Suite 2810
Chicago, IL 60601-1905
[email protected]
Téléphone : 312-755-0198
Fax : 312-803-0138

Association nationale de l’aphasie
P.O. Box 87
Scarsdale, NY 10583
[email protected]
Tel : 212-267-2814 ; 800-922-4NAA (4622)
Fax : 212-267-2812

American Speech-Language-Hearing Association (ASHA)
2200 Research Boulevard
Rockville, MD 20850
[email protected]
Téléphone : 800-638-8255
Fax : 301-571-0457

Genetic Alliance
4301 Connecticut Avenue, N.W.
Suite 404
Washington, DC 20008-2369
[email protected]
Tel : 202-966-5557 ; 800-336-GENE (4363)
Fax : 202-966-8553

« Machado-Joseph Disease Fact Sheet », NINDS, Date de publication février 2010.

NIH Publication No. 10-2716

Retour à la page d’information sur la maladie de Machado-Joseph

Voir la liste de tous les troubles du NINDS

Publicaciones en Español

Enfermedad de Machado-Joseph

Préparé par :
Office des communications et de la liaison publique
National Institute of Neurological Disorders and Stroke
National Institutes of Health
Bethesda, MD 20892

Le matériel relatif à la santé du NINDS est fourni à titre d’information uniquement et ne représente pas nécessairement l’approbation ou une position officielle du National Institute of Neurological Disorders and Stroke ou de toute autre agence fédérale. Les conseils sur le traitement ou les soins d’un patient individuel doivent être obtenus en consultant un médecin qui a examiné ce patient ou qui est familier avec les antécédents médicaux de ce patient.

Toutes les informations préparées par le NINDS sont dans le domaine public et peuvent être librement copiées. La mention du NINDS ou du NIH est appréciée.