PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mécanisme d’action
Les principes actifs d’Exforge HCT ciblent 3 mécanismes distincts impliqués dans la régulation de la pression artérielle.Plus précisément, l’amlodipine bloque les effets contractiles du calcium sur les cellules musculaires lisses cardiaques et vasculaires ; le valsartan bloque la vasoconstriction et les effets de rétention du sodium de l’angiotensine II sur les cellules musculaires lisses cardiaques, vasculaires, surrénales et rénales ; et l’hydrochlorothiazide favorise directement l’excrétion de sodium et de chlorure dans le rein, ce qui entraîne une réduction du volume intravasculaire. Une description plus détaillée du mécanisme d’action de chaque composant individuel suit.
Amlodipine
L’amlodipine est un inhibiteur calcique de type dihydropyridine qui inhibe l’influx transmembranaire d’ions calciumdans les muscles lisses vasculaires et le muscle cardiaque. Les processus contractiles du muscle cardiaque et du muscle lisse vasculaire dépendent du mouvement des ions calcium extracellulaires dans ces cellules par l’intermédiaire de canaux ioniques spécifiques. L’amlodipine inhibe sélectivement l’influx d’ions calcium à travers les membranes cellulaires, avec un effet plus important sur les cellules du muscle lisse vasculaire que sur les cellules du muscle cardiaque. Des effets inotropes négatifs peuvent être détectés invitro mais de tels effets n’ont pas été observés chez des animaux intacts à des doses thérapeutiques. La concentration sérique de calcium n’est pas affectée par l’amlodipine. Dans la gamme de pH physiologique, l’amlodipine est un composé ionisé (pKa=8,6), et son interaction cinétique avec le récepteur du canal calcique est caractérisée par un taux agraduel d’association et de dissociation avec le site de liaison du récepteur,ce qui entraîne un début d’effet graduel.
L’amlodipine est un vasodilatateur artériel périphérique qui agit directement sur le muscle lisse vasculaire pour provoquer une réduction de la résistance vasculaire périphérique et une réduction de la pression artérielle.
Valsartan
L’angiotensine II est formée à partir de l’angiotensine I dans une réaction catalysée par l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA,kininase II). L’angiotensine II est le principal agent presseur du système thérénine-angiotensine, dont les effets comprennent la vasoconstriction, la stimulation de la synthèse et de la libération de l’aldostérone, la stimulation cardiaque et la réabsorption rénale du sodium. Le valsartan bloque les effets vasoconstricteurs et la sécrétion d’aldostérone de l’angiotensine II en bloquant sélectivement la liaison de l’angiotensine II au récepteur AT1 dans de nombreux tissus, tels que le muscle lisse vasculaire et la glande surrénale. Son action est donc indépendante des voies de synthèse de l’angiotensine II.
Il existe également un récepteur AT2 dans de nombreux tissus, mais l’AT2 n’est pas connu pour être associé à l’homéostasie cardiovasculaire. Le valsartan a une affinité beaucoup plus grande (environ 20000 fois) pour le récepteur AT1 que pour le récepteur AT2. L’augmentation des taux plasmatiques d’angiotensine après blocage des récepteurs AT1 par le valsartan peut stimuler les récepteurs AT2 non bloqués. Le métabolite primaire du valsartan est essentiellement inactif avec une affinité pour le récepteur AT1 d’environ un à deux fois celle du valsartan lui-même.
Le blocage du système thérénine-angiotensine avec les inhibiteurs de l’ECA, qui inhibent la biosynthèse de l’angiotensine II à partir de l’angiotensine I, est largement utilisé dans le traitement de l’hypertension. Les inhibiteurs de l’ECA inhibent également la dégradation de la bradykinine, une action également catalysée par l’ECA. Comme le valsartan n’inhibe pas l’ECA (kininase II), il n’affecte pas la réponse à la bradykinine. On ne sait pas encore si cette différence a une importance clinique. Le valsartan ne se lie pas à d’autres récepteurs hormonaux ou canaux ioniques connus pour être importants dans la régulation cardiovasculaire, ni ne les bloque.
Le blocage du récepteur de l’angiotensine II inhibe le retour régulateur négatif de l’angiotensine II sur la rénine-sécrétion, mais l’augmentation de l’activité rénine plasmatique et des niveaux circulants d’angiotensine II qui en résulte ne surmonte pas l’effet du valsartan sur la pression artérielle.
Hydrochlorothiazide
L’hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Les thiazides affectent les mécanismes tubulaires rénaux de réabsorption des électrolytes, augmentant directement l’excrétion du sodium et du chlorure en quantités inapproximativement équivalentes. Indirectement, l’action diurétique de l’hydrochlorothiazide réduit le volume plasmatique, ce qui entraîne une augmentation de l’activité rénine plasmatique, une augmentation de la sécrétion d’aldostérone, une augmentation de la perte de potassium urinaire et une diminution du potassium sérique. Le lien rénine-aldostérone estmédié par l’angiotensine II, de sorte que la coadministration d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II tend à inverser la perte de potassium associée à ces diurétiques.
Le mécanisme de l’effet antihypertenseur des thiazides est inconnu.
Pharmacodynamique
Exforge HCT s’est révélé efficace pour abaisser la pression artérielle. Les 3 composants d’Exforge HCT (amlodipine, valsartan, hydrochlorothiazide) abaissent la pression artérielle par des mécanismes complémentaires, chacun agissant sur un site distinct et bloquant des voies effectrices différentes. La pharmacodynamique de chaque composant individuel est décrite ci-dessous.
Exforge HCT n’a pas été étudié dans des indications autres que l’hypertension.
Amlodipine
Après administration de doses thérapeutiques à des patients hypertendus, l’amlodipine produit une vasodilatation entraînant une réduction des pressions artérielles en position couchée et debout.Ces diminutions de la pression artérielle ne s’accompagnent pas d’une modification significative de la fréquence cardiaque ou des taux plasmatiques de catécholamines en cas d’administration chronique. Bien que l’administration intraveineuse aiguë d’amlodipine diminue la pression artérielle et augmente la fréquence cardiaque dans les études hémodynamiques de patients souffrant d’angine chronique stable, l’administration orale chronique d’amlodipine dans les essais cliniques n’a pas entraîné de changements cliniquement significatifs de la fréquence cardiaque ou des pressions sanguines chez les patients normotendus souffrant d’angine.
Lors d’une administration chronique, une fois par jour, l’efficacité antihypertensive est maintenue pendant au moins 24 heures. Les concentrations plasmatiques sont en corrélation avec l’effet chez les patients jeunes et âgés. L’ampleur de la réduction de la pression artérielle avec l’amlodipine est également corrélée à la hauteur de l’élévation avant le traitement ; ainsi, les individus présentant une hypertension modérée (pression diastolique 105-114 mmHg) ont eu une réponse environ 50 % plus importante que les patients présentant une hypertension légère (pression diastolique 90-104 mmHg).Les sujets normotendus n’ont pas connu de changement cliniquement significatif de la pression artérielle (+1/-2 mmHg).
Chez les patients hypertendus ayant une fonction rénale normale, les doses thérapeutiques d’amlodipine ont entraîné une diminution de la résistance vasculaire rénale et une augmentation du taux de filtration glomérulaire et du débit plasmatique rénal efficace sans modification de la fraction de filtration ou de la protéinurie.
Comme avec les autres inhibiteurs calciques, les mesures hémodynamiques de la fonction cardiaque au repos et pendant l’exercice (ou la stimulation) chez les patients à fonction ventriculaire normale traités par l’amlodipine ont généralement montré une petite augmentation de l’index cardiaque sans influence significative sur la dP/dt ou sur la pression ou le volume diastolique final du ventricule gauche. Dans les études hémodynamiques, l’amlodipine n’a pas été associée à un effet inotrope négatif lorsqu’elle a été administrée à la dose thérapeutique à des animaux et à des humains intacts, même lorsqu’elle a été administrée conjointement avec des bêta-bloquants. Des résultats similaires, cependant, ont été observés chez des sujets normaux ou des patients souffrant d’insuffisance cardiaque bien compensée avec des agents possédant des effets inotropes négatifs significatifs.
L’mlodipine ne modifie pas la fonction du nodal auriculaire ou la conduction auriculo-ventriculaire chez les animaux intacts ou l’homme. Chez les patients souffrant d’angine chronique stable, l’administration intraveineuse de 10 mg n’a pas modifié de manière significative la conduction A-H et HV et le temps de récupération du nœud sinusal après stimulation. Des résultats similaires ont été obtenus chez des patients recevant de l’amlodipine et des bêta-bloquants concomitants. Dans les études cliniques au cours desquelles l’amlodipine a été administrée en association avec des bêta-bloquants à des patients souffrant soit d’hypertension soit d’angine, aucun effet indésirable sur les paramètres électrocardiographiques (ECG) n’a été observé. Dans les essais cliniques avec des patients angineux seuls,le traitement par amlodipine n’a pas modifié les intervalles ECG ou produit des degrés plus élevés de blocages AV.
L’amlodipine a des indications autres que l’hypertension qui sont décrites dans ses informations de prescription complètes.
Valsartan
Le valsartan inhibe l’effet pressoreffet des perfusions d’angiotensine II. Une dose orale de 80 mg inhibe l’effet pressoreffet d’environ 80% au pic avec une inhibition d’environ 30% persistant pendant 24h. Aucune information sur l’effet de doses plus importantes n’est disponible.
La suppression du rétrocontrôle négatif de l’angiotensine II entraîne une augmentation de 2 à 3 fois de la rénine plasmatique et une augmentation consécutive de la concentration plasmatique d’angiotensine II chez les patients hypertendus. Des diminutions minimes de l’aldostérone plasmatique ont été observées après l’administration de valsartan ; très peu d’effet sur le potassium sérique a été observé.
L’administration de valsartan à des patients souffrant d’hypertension essentielle entraîne une réduction significative de la pression artérielle systolique en position assise, couchée et debout, généralement avec peu ou pas de changement orthostatique.
Le valsartan a des indications autres que l’hypertension qui sont décrites dans ses informations de prescription complètes.
Hydrochlorothiazide
Après administration orale d’hydrochlorothiazide, la diurèse commence dans les 2 heures, atteint son maximum en 4 heures environ et dure environ 6 à 12 heures.
Pharmacocinétique
Exforge HCT
Après administration orale d’Exforge HCT chez des adultes sains normaux, les concentrations plasmatiques maximales d’amlodipine, de valsartan et d’HCTZ sont atteintes en environ 6 heures, 3 heures et 2 heures, respectivement. La vitesse et l’étendue de l’absorption de l’amlodipine, du valsartan et de l’HCTZ à partir d’Exforge HCT sont les mêmes que lorsqu’ils sont administrés sous forme de dosages individuels.
La biodisponibilité de l’amlodipine, du valsartan et de l’HCTZ n’a pas été modifiée lorsque Exforge HCT a été administré avec de la nourriture. Exforge HCT peut être administré avec ou sans nourriture.
Amlodipine
Les concentrations plasmatiques maximales d’amlodipine sont atteintes 6 à 12 heures après l’administration d’amlodipine seule.La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64% et 90%. Le volume apparent de distribution de l’amlodipine est de 21 L/kg. Environ 93 % de l’amlodipine circulante est liée aux protéines plasmatiques chez les patients hypertendus.
L’amlodipine est largement (environ 90 %) convertie en métabolites inactifs via le métabolisme hépatique avec 10 % du composé parent et 60 % des métabolites excrétés dans l’urine.
L’élimination de l’amlodipine du plasma est biphasique avec une demi-vie d’élimination terminale d’environ 30 à 50 heures. Les concentrations plasmatiques stables d’amlodipine sont atteintes après 7 à 8 jours d’administration quotidienne consécutive.
Valsartan
Après administration orale de valsartan seul, les concentrations plasmatiques maximales de valsartan sont atteintes en 2 à 4 heures. La biodisponibilité absolue est d’environ 25 % (intervalle de 10 % à 35 %).
Le volume de distribution à l’état d’équilibre du valsartan après administration intraveineuse est de 17 L, ce qui indique que le valsartan ne se distribue pas de façon importante dans les tissus. Le valsartan est fortement lié aux protéines sériques (95%), principalement à l’albumine sérique.
Le valsartan présente une cinétique de décroissance biexponentielle après administration intraveineuse avec une demi-vie d’élimination moyenne d’environ 6 heures. La récupération se fait principalement sous forme de médicament inchangé, avec seulement environ 20 % de la dose récupérée sous forme de métabolites. Le principal métabolite, représentant environ 9 % de la dose, est le valéryl 4-hydroxy valsartan. Des études de métabolisme in vitro impliquant des enzymes CYP450 recombinantes ont indiqué que l’isoenzyme CYP2C9 est responsable de la formation du valéryl-4-hydroxy valsartan.Le valsartan n’inhibe pas les isoenzymes CYP450 aux concentrations cliniquement pertinentes. Les interactions médicamenteuses médiées par le CYP450 entre le valsartan et les médicaments coadministrés sont peu probables en raison de la faible étendue du métabolisme.
Le valsartan, lorsqu’il est administré sous forme de solution orale, est principalement récupéré dans les fèces (environ 83% de la dose) et les urines(environ 13% de la dose). Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique du valsartan est d’environ 2 L/h et sa clairance rénale est de 0,62 L/h (environ 30% de la clairance totale).
Hydrochlorothiazide
La biodisponibilité absolue estimée de l’hydrochlorothiazide après administration orale est d’environ 70%.Les concentrations plasmatiques maximales d’hydrochlorothiazide (Cmax) sont atteintes dans les 2 à 5 heures suivant l’administration orale. Il n’y a pas d’effet cliniquement significatif de l’alimentation sur la biodisponibilité de l’hydrochlorothiazide.
L’hydrochlorothiazide se lie à l’albumine (40 % à 70 %) et se distribue dans les érythrocytes. Après administration orale, les concentrations plasmatiques d’hydrochlorothiazide diminuent de façon exponentielle, avec une demi-vie de distribution moyenne d’environ 2 heures et une demi-vie d’élimination d’environ 10 heures.
Environ 70 % d’une dose d’hydrochlorothiazide administrée par voie orale est éliminée dans l’urine sous forme de médicament inchangé.
Populations particulières
Gériatriques : Les patients âgés ont une clairance diminuée de l’amlodipine avec une augmentation résultante des pics plasmatiques, de la demi-vie d’élimination et de l’ASC. L’exposition (mesurée par l’ASC) à la valsartan est plus élevée de 70% et la demi-vie est plus longue de 35% chez les personnes âgées que chez les jeunes. Un nombre limité de données suggère que la clairance systémique de lhydrochlorothiazide est réduite chez les sujets âgés sains et hypertendus par rapport aux jeunes volontaires sains.
Genre : La pharmacocinétique duvalsartan ne diffère pas significativement entre les hommes et les femmes.
Race : Les différences pharmacocinétiques dues à la race n’ont pas été étudiées.
Insuffisance rénale : La pharmacocinétique de l’amlodipine n’est pas significativement influencée par l’insuffisance rénale. Il n’y a pas de corrélation apparente entre la fonction rénale (mesurée par la clairance de la créatinine)et l’exposition (mesurée par l’ASC) au valsartan chez les patients présentant différents degrés d’insuffisance rénale. Le valsartan n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 ml/min). Le valsartan n’est pas éliminé du plasma par hémodialyse.
Dans une étude menée chez des personnes présentant une insuffisance rénale, la demi-vie d’élimination moyenne de l’hydrochlorothiazide a été doublée chez les personnes présentant une insuffisance rénale légère/modérée (30 < CrCl < 90 ml/min) et triplée en cas d’insuffisance rénale sévère (CrCl ≤ 30 ml/min),par rapport aux personnes présentant une fonction rénale normale (CrCl > 90 ml/min) .
Insuffisance hépatique : Les patients atteints d’insuffisance hépatique présentent une diminution de la clairance de l’amlodipine avec pour conséquence une augmentation de l’AUC d’environ 40 % à 60 %. En moyenne, les patients atteints d’une maladie hépatique chronique légère à modérée ont une exposition (mesurée par les valeurs de l’ASC) au valsartan deux fois plus importante que celle des volontaires sains (appariés par l’âge, le sexe et le poids).
Interactions médicamenteuses
Amlodipine
Les données in vitro dans le plasma humain indiquent que l’amlodipine n’a aucun effet sur la liaison protéique de la digoxine, de la phénytoïne, de la warfarine et de l’indométhacine.
Cimétidine : La coadministration d’amlodipine avec la cimétidine n’a pas modifié la pharmacocinétique de l’amlodipine.
Jus de pamplemousse : La coadministration de 240mL de jus de pamplemousse avec une dose orale unique d’amlodipine 10 mg chez 20 volontaires sains n’a pas eu d’effet significatif sur la pharmacocinétique de l’amlodipine.
Maalox® (antiacide) : L’administration conjointe de l’antiacide Maalox avec une dose unique d’amlodipine n’a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l’amlodipine.
Sildénafil : Une dose unique de 100 mg desildénafil chez des sujets atteints d’hypertension essentielle n’a eu aucun effet sur les paramètrespharmacocinétiques de l’amlodipine. Lorsque l’amlodipine et le sildénafil ont été utilisés en association, chaque agent a exercé indépendamment son propre effet d’abaissement de la pression artérielle.
Atorvastatine : L’administration conjointe de doses multiples de 10 mg d’amlodipine avec 80 mg d’atorvastatine n’a entraîné aucun changement significatif des paramètres pharmacocinétiques de l’atorvastatine à l’état d’équilibre.
Digoxine : L’administration conjointe d’amlodipine et de digoxine n’a pas modifié les taux sériques de digoxine ni la clairance rénale de la digoxine chez des volontaires normaux.
Ethanol (alcool) : Des doses uniques et multiples de 10 mg d’amlodipine n’ont pas eu d’effet significatif sur la pharmacocinétique de l’éthanol.
Warfarine : L’administration conjointe d’amlodipine et de warfarine n’a pas modifié le temps de réponse de la prothrombine à la warfarine.
Simvastatine : La coadministration de doses multiples de 10 mg d’amlodipine avec 80 mg de simvastatine a entraîné une augmentation de 77 % de l’exposition à la simvastatine par rapport à la simvastatine seule. Limiter la dose de simvastatine chez les patients sous amlodipine à 20 mg par jour.
Inhibiteurs de la CYP3A4 : La coadministration d’une dose quotidienne de 180 mg de diltiazem avec 5 mg d’amlodipine chez des patients âgés hypertendus a entraîné une augmentation de 60 % de l’exposition systémique à l’amlodipine. La coadministration d’érythromycine chez des volontaires sains n’a pas modifié de manière significative l’exposition systémique à l’amlodipine. Cependant, les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, itraconazole, ritonavir) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de l’amlodipine de façon plus importante.
Hydrochlorothiazide
Médicaments qui modifient la motilité gastro-intestinale : La biodisponibilité des diurétiques de type thiazidique peut être augmentée par des agents anticholinergiques (par exemple, atropine, bipéride), apparemment en raison d’une diminution de la motilité gastro-intestinale et de la vitesse de vidange de l’estomac.Inversement, les médicaments pro-cinétiques peuvent diminuer la biodisponibilité des thiazidiques.
Cholestyramine : Dans une étude d’interaction médicamenteuse dédiée, l’administration de cholestyramine 2 heures avant l’hydrochlorothiazidea entraîné une réduction de 70 % de l’exposition à l’hydrochlorothiazide. De plus,l’administration d’hydrochlorothiazide 2 heures avant la cholestyramine a entraîné une réduction de 35 % de l’exposition à l’hydrochlorothiazide.
Agents antinéoplasiques (par exemple, cyclophosphamide, méthotrexate) : L’utilisation concomitante de diurétiques thiazidiques peut réduire l’excrétion rénale des agents cytotoxiques et renforcer leurs effets myélosuppresseurs.
Alcool, barbituriques, ornarcotiques : Une potentialisation de l’hypotension orthostatique peut se produire.
Les relaxants musculaires squelettiques : Augmentation possible de la réponse aux myorelaxants tels que les dérivés du curare.
Glycosides digitiques : L’hypokaliémie ou l’hypomagnésémie induite par les thiazidiques peut prédisposer le patient à la toxicité de la digoxine.
Etudes cliniques
Exforge HCT a fait l’objet d’une étude contrôlée active en double aveugle chez des patients hypertendus. Un total de 2271 patients souffrant d’hypertension modérée à sévère (la pression sanguine systolique/diastolique moyenne de base était de 170/107 mmHg) ont reçu des traitements d’amlodipine/valsartan/HCTZ 10/320/25 mg, valsartan/HCTZ 320/25 mg, amlodipine/valsartan 10/320 mg, ou HCTZ/amlodipine 25/10 mg. Au début de l’étude, les patients assignés aux bras à deux composants ont reçu des doses plus faibles de leur combinaison de traitement tandis que les patients assignés au bras Exforge HCT ont reçu 160/12,5 mg de valsartan/hydrochlorothiazide. Après une semaine, les patients du groupe Exforge HCT ont reçu 5/160/12,5 mg d’amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide, tandis que tous les autres patients ont continué à recevoir leur dose initiale. Après 2 semaines, tous les patients ont reçu leur dose complète de traitement. Au total, 55 % des patients étaient de sexe masculin, 14 % avaient 65 ans ou plus, 72 % étaient de race blanche et 17 % étaient de race noire.
A la semaine 8, la trithérapie a entraîné des réductions de la pression artérielle plus importantes que chacune des 3 bithérapies (p < 0,0001 pour les réductions des pressions artérielles diastolique et systolique). Les réductions de la pression artérielle systolique/diastolique avec Exforge HCT étaient supérieures de 7,6/5,0 mmHg à celles obtenues avec valsartan/HCTZ, de 6,2/3,3 mmHg à celles obtenues avec amlodipine/valsartan et de 8,2/5,3 mmHg à celles obtenues avec amlodipine/HCTZ (voir Figure 1). L’effet complet de l’abaissement de la pression artérielle a été atteint 2 semaines après l’administration de la dose maximale d’ExforgeHCT (voir Figure 2 et Figure 3). Comme l’étude pivotale était un essai contrôlé par l’activité, les effets du traitement indiqués dans les figures 1, 2 et 3incluent un effet placebo de taille inconnue.
Figure 1 : Réduction de la pression artérielle moyenne au point final
Figure 2 : Pression artérielle diastolique moyenne en position assise par traitement et par semaine
Figure 3 : Pression artérielle systolique moyenne en position assise par traitement et par semaine
Un sous-groupe de 283 patients a été étudié avec une surveillance ambulatoire de la pression artérielle. L’effet d’abaissement de la pression artérielle dans le groupe trithérapie a été maintenu tout au long de la période de 24 heures(voir figure 4 et figure 5).
Figure 4 : Pression artérielle diastolique ambulatoire moyenne au point final par traitement et par heure
Figure 5 : Pression artérielle systolique ambulatoire moyenne au point final par traitement et par heure
Il n’y a pas d’essais du comprimé combinéExforge HCT démontrant des réductions du risque cardiovasculaire chez les patients hypertendus, mais les composants amlodipine et hydrochlorothiazide et plusieurs ARA, qui sont de la même classe pharmacologique que le composantvalsartan, ont démontré de tels bénéfices.