Entrée OMIM – # 610883 – SYNDROME DE POTOCKI-LUPSKI ; PTLS

TEXTE

Un signe numérique (#) est utilisé avec cette entrée car le syndrome de Potocki-Lupski (PTLS) est un syndrome de gènes contigus causé par la duplication du chromosome 17p11.2.

Voir aussi le syndrome de Smith-Magenis (SMS ; 182290), qui est associé à la délétion réciproque du chromosome 17p11.2 et présente des caractéristiques cliniques qui se chevauchent.

Le syndrome de Potocki-Lupski est un trouble du développement caractérisé par une hypotonie, un retard de croissance, un retard mental, des troubles envahissants du développement et des anomalies congénitales. Tous les cas rapportés sont survenus de manière sporadique sans biais dans l’origine parentale des réarrangements. La plupart des duplications ont une taille de 3,7 Mb et ne sont identifiables que par une analyse d’hybridation génomique comparative (CGH). Environ 60 % des patients PTLS hébergent une microduplication du chromosome 17p11.2 réciproque à la microdélétion récurrente commune de 3,7 Mb dans le SMS (résumé de Shchelochkov et al., 2010).

Brown et al. (1996) ont décrit 2 mâles non apparentés présentant un retard de développement et une légère dysmorphie faciale associée à une duplication de 17p11.2. L’étendue de la région dupliquée a été déterminée à l’aide de sondes ADN à copie unique et a été confirmée par hybridation in situ par fluorescence. Brown et al. (1996) ont soulevé la question de savoir s’il s’agissait d’une délétion réciproque du syndrome de Smith-Magenis.

Potocki et al. (2000) ont rapporté 7 patients non apparentés évalués pour un retard de développement qui avaient des duplications de novo de la même région supprimée dans le SMS. Les caractéristiques cliniques comprenaient un léger retard mental, des anomalies comportementales telles que le déficit d’attention, l’hyperactivité et l’autisme, une petite taille et des anomalies dentaires telles que la malocclusion et les dents encombrées. Deux patients présentaient un faciès dysmorphique avec un faciès triangulaire, un philtrum lisse, un palais haut perché, un bossage frontal et une hypoplasie mandibulaire et maxillaire. Un troisième patient présentait une fente palatine sous-muqueuse et une luette bifide. En général, cependant, le phénotype était moins sévère que celui observé dans le syndrome de délétion du SMS.

Potocki et al. (2007) ont procédé à des évaluations cliniques multidisciplinaires systématiques dans un sous-ensemble de 10 sujets, dont 1 sujet porteur de la plus petite duplication identifiée à ce jour. Outre le retard de développement, les troubles du langage et les troubles cognitifs, les caractéristiques cliniques les plus fréquentes de la PTLS étaient l’hypotonie, une mauvaise alimentation et un retard de croissance dans la petite enfance, la dysphagie bucco-pharyngée, les caractéristiques autistiques, l’apnée obstructive et centrale du sommeil, les anomalies cardiovasculaires structurelles, les anomalies de l’électroencéphalogramme (EEG) et l’hypermétropie. Les caractéristiques signalées chez plus de 50 % des patients présentant la délétion réciproque du SMS n’ont pas été observées ou n’ont été observées que rarement dans le syndrome de duplication 17p11.2, notamment une petite taille, une déficience auditive, des anomalies oto-rhino-laryngologiques, des anomalies ophtalmiques telles que la myopie et les hamartomes de l’iris, des anomalies génito-urinaires et/ou rénales, une scoliose cliniquement significative et une hypercholestérolémie. Potocki et al. (2007) ont suggéré que la grande majorité des patients PTLS présentaient des caractéristiques de troubles du spectre autistique.

Greco et al. (2008) ont rapporté 3 filles atteintes de PTLS et d’une duplication de novo du chromosome 17p11.2. Les caractéristiques cliniques comprenaient une hypotonie néonatale, un retard de croissance et un retard de langage sévère. Les caractéristiques dysmorphiques étaient variables : visage triangulaire, microcéphalie, trigonocéphalie, hypertélorisme et philtrum plat. Les caractéristiques communes comprenaient une large arête nasale, des plis épicanthaux, un strabisme, une grande bouche, des troisièmes phalanges larges sur les mains et un écart accru entre le premier et le deuxième orteil. Les tests cognitifs ont révélé un retard mental sévère, modéré et léger, respectivement. Contrairement aux conclusions de Potocki et al. (2007), aucune des 3 filles ne présentait de caractéristiques de l’autisme selon plusieurs échelles diagnostiques spécifiques.

Franciskovich et al. (2020) ont effectué une revue des dossiers de 37 individus, âgés de 4 à 37 ans, atteints de PTLS, pour évaluer la prévalence et l’étiologie de la petite taille. Neuf des 37 individus présentaient une petite taille, et un déficit en hormone de croissance (GH ; 139240) a été diagnostiqué chez deux d’entre eux sur la base de tests de laboratoire. Six des 8 patients de petite taille qui ont été testés présentaient un retard d’âge osseux. Cinq des 9 patients ont été traités par GH, y compris les deux qui présentaient un déficit en GH, et tous les cinq ont vu leur croissance linéaire s’améliorer. Les patients qui n’ont pas été traités par GH sont restés en dessous de 2 écarts types pour la taille. L’un des patients présentant un déficit en hormone de croissance a subi une IRM cérébrale, qui a montré une petite hypophyse, un tissu hypophysaire postérieur ectopique et une tige hypophysaire absente. Ce patient présentait également une insuffisance surrénale et une hypoglycémie. Franciskovich et al. (2020) ont conclu que le déficit en hormone de croissance est une caractéristique clinique du PTLS qui peut se présenter avec ou sans hypoglycémie et autres anomalies hypophysaires, et ils ont recommandé d’envisager une évaluation endocrinologique pour les personnes atteintes de PTLS qui présentent une petite taille non autrement attribuable à une mauvaise alimentation, à un reflux gastro-œsophagien ou à une hypotonie.

Utilisant l’électrophorèse en gel à champ pulsé (PFGE), Potocki et al. (2000) ont identifié un fragment de jonction unique, de même taille apparente, chez chaque patient présentant des anomalies congénitales multiples et un retard mental qu’ils ont examiné. D’autres analyses moléculaires ont suggéré que la duplication de novo de 17p11.2 était préférentiellement d’origine paternelle, qu’elle provenait d’un crossing-over inégal dû à une recombinaison homologue entre les groupes de gènes répétés flanquants, et qu’elle représente probablement le produit de recombinaison réciproque de la délétion SMS.

Potocki et al. (2007) ont rapporté les analyses moléculaires de 35 sujets présentant un dup(17)(p11.2p11.2). Parmi ces sujets, 22 étaient porteurs d’une duplication  » commune  » (environ 3,7 Mb), et 13 étaient porteurs de duplications non récurrentes dont la taille variait de 1,3 à 15,2 Mb, comme l’ont déterminé de multiples essais moléculaires indépendants.

Zhang et al. (2010) ont identifié une duplication récurrente peu commune de 5 Mb sur le chromosome 17p11.2 chez 2 (2,7 %) des 74 patients atteints de PTLS, dont 35 n’avaient pas été caractérisés au niveau moléculaire. Cette duplication était la réciproque d’une délétion peu commune de 5-Mb trouvée chez des patients atteints de SMS (Shaw et al., 2004). La région dupliquée englobait la totalité de la duplication commune de 3,7 Mb, et les patients PTLS ne présentaient pas de caractéristiques cliniques supplémentaires. Une analyse plus poussée a montré que les duplications partageaient le même point chaud de recombinaison avec la délétion réciproque associée au SMS, et qu’elles se produisaient à proximité d’un motif de séquence associé à un point chaud de recombinaison homologue allélique (RHA) récemment délimité. Parmi les autres patients PTLS non caractérisés étudiés par Zhang et al. (2010), 25 présentaient la duplication commune de 3,7 Mb, et 8 présentaient des duplications non récurrentes avec un gain continu du nombre de copies allant de 0,41 à 13,3 Mb. Quatre (50 %) des 8 duplications non récurrentes présentaient des réarrangements complexes de 17p associés à des mécanismes basés sur la réplication. Avec les duplications PTLS précédemment signalées représentant un total de 74 cas, Zhang et al. (2010) ont conclu que 50 (67,6 %) ont des duplications récurrentes communes, 2 (2,7 %) ont des duplications récurrentes peu communes, et 22 (29,7 %) ont des duplications non récurrentes. Ainsi, environ 70 % des duplications de PTLS sont récurrentes et se produisent par le mécanisme de la NAHR. La plus petite région de duplication a été réduite à 125 kb sur le chromosome 17p11.2, qui comprenait le gène RAI1 (607642), ce qui suggère que ce gène est principalement responsable du phénotype.

Kaminsky et al. (2011) ont présenté la plus grande étude cas-témoins de variants du nombre de copies à ce jour, comprenant 15 749 cas de International Standards for Cytogenomic Arrays et 10 118 contrôles publiés, en se concentrant sur les délétions et duplications récurrentes impliquant 14 régions de variants du nombre de copies. Par rapport aux témoins, 14 délétions et 7 duplications étaient significativement surreprésentées dans les cas, permettant un diagnostic clinique comme pathogène. La duplication 17p11.2 a été identifiée chez 15 cas et aucun témoin pour une valeur p de 0,0008 et une fréquence de 1 cas sur 1 050.

Potocki et al. (2000) ont initialement émis l’hypothèse que les patients présentant une duplication 17p11.2 ne venaient pas consulter un médecin en raison de leur phénotype plus léger. Cependant, les résultats de Potocki et al. (2007) ont révélé que ces patients peuvent avoir une maladie importante ainsi que des anomalies neurocomportementales qui, à l’exception du retard de développement, peuvent passer inaperçues jusqu’à la fin de la petite enfance ou de l’enfance. Potocki et al. (2007) ont suggéré que la plupart des patients échappent probablement à un diagnostic étiologique en raison des limites des analyses cytogénétiques conventionnelles.

La recombinaison homologue non allélique entre les répétitions à faible copie (LCR) spécifiques à une région (également connues sous le nom de « duplications segmentaires ») est une cause majeure des réarrangements de l’ADN associés à de nombreux troubles génomiques (Stankiewicz et Lupski, 2002). Le bras court proximal du chromosome 17 est particulièrement riche en LCR et constitue un locus régional pour 4 troubles génomiques : Charcot-Marie-Tooth type 1A (CMT1A ; 118220) ; neuropathie héréditaire avec responsabilité aux paralysies de pression (HNPP ; 162500) ; syndrome de Smith-Magenis (182290) ; et le syndrome de duplication 17p11.2 (Potocki et al., 2007).

Shaw et al. (2002) ont analysé les haplotypes de 14 familles de patients atteints du SMS et de 6 familles de patients présentant une duplication de la même région en utilisant des marqueurs microsatellites flanquant directement les points de rupture de la délétion commune du SMS. Les données indiquent que la délétion et sa duplication réciproque sur le chromosome 17p11.2 résultent de croisements méiotiques inégaux médiés par une recombinaison homologue non allélique (NAHR) qui se produit via des événements d’échange interchromosomiques et intrachromosomiques entre les répétitions SMS proximales et distales. Il ne semble pas y avoir de biais d’origine parentale associé aux délétions communes de SMS et aux duplications réciproques.

Bi et al. (2003) ont signalé un point chaud de recombinaison associé à la fois à la délétion SMS commune et à la duplication réciproque, dup(17)(p11.2p11.2), démontrant la réciprocité des événements de croisement comme cela avait été démontré pour HNPP et CMT1A.

Liu et al. (2011) ont rassemblé 2 cohortes de patients présentant des troubles génomiques réciproques, le syndrome de Smith-Magenis associé à une délétion et le syndrome de Potocki-Lupski associé à une duplication. En évaluant l’ensemble des types de réarrangements des deux cohortes, Liu et al. (2011) ont constaté que les réarrangements complexes (ceux qui comportent plus d’un point de rupture) sont plus fréquents dans les cas de gain de nombre de copies (17,7 %) que dans les cas de perte de nombre de copies (2,3 %), une observation qui confirme le rôle des mécanismes de réplication dans la formation des réarrangements complexes. De manière intéressante, pour les réarrangements récurrents non alléliques médiés par la recombinaison homologue, Liu et al. (2011) ont montré que la fréquence de croisement est positivement associée à la longueur de la répétition à faible nombre de copies (LCR) flanquante et inversement influencée par la distance inter-LCR. Pour expliquer cela, ils ont proposé que la probabilité de synapses de chromosomes ectopiques augmente avec l’augmentation de la longueur du LCR, et que la synapse ectopique est un précurseur nécessaire au crossing-over ectopique.

Le syndrome de Potocki-Lupski a été le premier syndrome de microduplication réciproque prédit décrit, étant la recombinaison homologue réciproque de la microdélétion del(17)(p11.2p11.2) du syndrome de Smith-Magenis. La nomenclature cytogénétique pouvant être lourde lorsqu’elle est utilisée pour désigner les personnes atteintes, Potocki et al. (2007) ont proposé que le syndrome de microduplication 17p11.2 soit désigné par l’éponyme  » syndrome de Potocki-Lupski  » (PTLS).

Les souris présentant une duplication hétérozygote, Dp(11)17, de la région du chromosome 11 de la souris qui est syntérique au chromosome 17 humain sont en sous-poids et présentent des anomalies comportementales telles qu’une altération du conditionnement de peur contextuelle (Walz et al. (2003, 2004)). Walz et al. (2006) ont généré des souris hétérozygotes composées avec un allèle Dp(11)17 et un allèle Rai1 (607642) nul, ce qui entraîne un dosage disomique normal du gène Rai1. Le dosage normal de Rai1 a permis de corriger de nombreux phénotypes observés chez les souris hétérozygotes Dp(11)17, notamment la normalisation du poids corporel et la normalisation partielle du comportement. Le phénotype a été résolu malgré l’altération du nombre de copies trisomiques des quelque 18 autres gènes de la région. Walz et al. (2006) ont conclu que la duplication de Rai1 est responsable de la diminution du poids corporel chez les souris Dp(11)17 et que Rai1 est un gène sensible à la dose impliqué dans le contrôle du poids corporel et les réponses comportementales complexes.

Molina et al. (2008) ont constaté que le modèle de souris PTLS, Dp(11)17/+, récapitulait certains des phénotypes physiques et neurocomportementaux présents chez les patients. Les souris mâles Dp(11)17/+ ont présenté un comportement normal en cage, à l’exception d’une diminution des vocalisations pendant la manipulation et d’une diminution du comportement de nidification par rapport aux souris de type sauvage. Les souris Dp(11)17/+ ont également montré une anxiété accrue, un comportement dominant accru dans des tests spécifiques, une déficience subtile dans la préférence pour une cible sociale par rapport à une cible inanimée, et une réponse altérée à la nouveauté sociale. Ces comportements ont été interprétés comme représentant des caractéristiques autistiques chez l’homme. Les souris Dp(11)17/+ avaient un poids corporel et un poids du cerveau inférieurs à l’âge de 3 mois par rapport aux souris sauvages, bien que le pourcentage du poids du cerveau par rapport au poids total était plus élevé chez les souris transgéniques. L’analyse des réseaux d’expression génétique et les études PCR ont montré une surexpression de plusieurs gènes, dont Rai1, dans l’hippocampe des souris transgéniques. Les données ont également montré que les gènes candidats influençant le comportement comprenaient non seulement la plupart des gènes dupliqués, mais aussi des gènes à copie normale qui flanquent l’intervalle modifié.