Entrée OMIM – % 235000 – HEMIHYPERPLASIE, ISOLÉE ; IH

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L’hémihyperplasie isolée est une anomalie de la prolifération cellulaire entraînant une surcroissance asymétrique d’une ou plusieurs régions du corps. Le terme  » hémihyperplasie  » a remplacé le terme  » hémihypertrophie  » pour décrire précisément l’augmentation du nombre de cellules retrouvée chez ces patients. L’incidence de l’hémihyperplasie isolée est estimée à 1 sur 86 000. L’hémihypertrophie idiopathique est associée à un risque accru de cancers embryonnaires dans l’enfance, notamment la tumeur de Wilms (194070) (Shuman et al., 2006).

Hoyme et al. (1998) ont fourni une classification anatomique de l’hémihyperplasie : l’hémihyperplasie complexe est une atteinte de la moitié du corps, incluant au moins 1 bras et 1 jambe ; les parties atteintes peuvent être controlatérales ou ipsilatérales. L’hémihyperplasie simple concerne un seul membre. Voir également l’hémihyperplasie faciale (133900).

Bien que l’hémihyperplasie isolée soit une entité clinique distincte, elle peut également se présenter comme une caractéristique des syndromes de surcroissance, notamment le syndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS ; 130650), la neurofibromatose (NF1 ; 162200), le syndrome de Proteus (176920) et le syndrome de Klippel-Trenaunay-Weber (149000) (Shuman et al., 2006).

Il existe plusieurs premiers rapports d’hémihypertrophie familiale (Reed, 1925 ; Scott, 1935 ; Arnold, 1936 ; Rudolph et Norvold, 1944 ; Morris et MacGillivray, 1955). Cependant, certains de ces patients présentaient des résultats supplémentaires, ce qui suggère que toutes les familles ne présentaient pas une hémihyperplasie isolée (Heilstedt et Bacino, 2004).

Fraumeni et al. (1967) ont décrit un frère et une sœur affectés et ont enregistré que leur oncle maternel aurait eu une jambe plus longue que l’autre depuis l’enfance. Ils ont passé en revue 6 autres exemples de survenue familiale avec des cas de générations successives affectées.

Meadows et al. (1974) ont rapporté le développement d’une tumeur de Wilms chez 3 enfants d’une femme atteinte d’hémihypertrophie congénitale. Frota-Pessoa (1979) a rapporté une famille polono-brésilienne non consanguine avec une implication possible du grand-père, de la mère, de la sœur et du petit-fils de la mère.

Viljoen et al. (1984) ont rapporté 11 individus non apparentés avec une hémihypertrophie congénitale idiopathique définie comme une surcroissance unilatérale du corps notée à la naissance. La croissance excessive était du côté gauche chez 8 d’entre eux et du côté droit chez 3. Tous les patients sauf un avaient une intelligence faible ou normale. Trois patients souffraient de crises d’épilepsie et un patient présentait des testicules non descendus, une hernie inguinale, une hydrocéphalie communicante, une valve aortique bicuspide et un syndrome de Cushing. Il n’y avait pas de différence d’âge osseux entre les parties hypertrophiées et normales, et les proportions corporelles relatives sont restées les mêmes pendant la croissance. Aucun facteur génétique ou autre facteur étiologique n’a été reconnu dans cette série.

Stoll et al. (1993) ont rapporté 12 patients atteints d’hémihypertrophie. Un patient présentait certaines caractéristiques du syndrome de McCune-Albright (174800) et 2 avaient le syndrome de Silver-Russell (180860). Les 9 autres patients présentaient une hémihypertrophie idiopathique isolée. Il y avait un cas familial chez une mère et sa fille. La symétrie du corps était inchangée pendant la croissance, et des problèmes orthopédiques, en particulier la scoliose, compliquaient certains cas. Les côtés droit et gauche étaient essentiellement affectés de manière égale ; les différences de longueur des membres allaient de 1 à 6 cm. Un patient a développé un néphroblastome.

Dans une étude prospective multicentrique portant sur 168 enfants présentant une hémihyperplasie isolée, Hoyme et al. (1998) ont constaté que 9 enfants ont développé des tumeurs, ce qui donne une incidence globale de 5,9 %. Les tumeurs étaient d’origine embryonnaire, comme celles observées dans d’autres troubles de la croissance excessive : 4 tumeurs de Wilms unilatérales, 2 tumeurs de Wilms bilatérales, 2 carcinomes des cellules surrénales, 1 hépatoblastome et 1 léiomyosarcome de l’intestin grêle.

Au cours de l’examen de leur expérience avec 18 patients avec un diagnostic de référence du syndrome de Proteus, Biesecker et al. (1998) ont constaté que le syndrome de Proteus est fréquemment confondu avec l’hémihyperplasie. Ils ont défini un sous-type distinct d’hémihyperplasie avec une hémihyperplasie statique ou légèrement progressive et des lipomes multiples. Ils l’ont appelé le syndrome d’hémihyperplasie-lipomatose multiple et ont suggéré que cette désignation provisoire pourrait s’avérer être une description utile pour un groupe de patients qui présentent des anomalies modérées d’asymétrie et de croissance excessive avec des lipomes sous-cutanés. Les manifestations chez tous ces patients, sauf un, sont restées relativement stables de la petite enfance à la préadolescence. Un sujet a montré des signes de lipomatose progressive sévère dans ses 2 premières années de vie.

Van den Akker et al. (2002) ont rapporté le cas d’une femme de 19 ans présentant une hémihypertrophie congénitale du côté droit qui a développé des phéochromocytomes bénins bilatéraux. Le premier phéochromocytome était situé du côté droit et s’est développé à l’âge de 12 ans ; le second était situé du côté gauche et s’est développé à l’âge de 17 ans. Le cortex surrénalien droit présentait une hyperplasie nodulaire. Elle avait également un fibroadénome du sein droit à l’âge de 11 ans. Bien qu’il n’y ait pas de preuve supplémentaire claire d’un syndrome associé, les auteurs ont suggéré que les symptômes de cette patiente pourraient faire partie d’un spectre du syndrome de Beckwith-Wiedemann, même si aucune anomalie génétique spécifique au BWS n’a été trouvée.

Slavotinek et al. (2003) ont décrit une famille dans laquelle le propositus avait une hypertrophie du côté gauche de sa poitrine par rapport au côté droit et sa mère avait une hypertrophie impliquant sa jambe gauche. L’hypertrophie a été constatée au début de l’adolescence chez les deux membres de la famille. Le propositus et sa mère avaient un poids de naissance élevé, mais ne remplissaient pas les critères diagnostiques du syndrome de Beckwith-Wiedemann et ne présentaient pas d’anomalies physiques compatibles avec une forme syndromique d’hyperplasie. Slavotinek et al. (2003) ont passé en revue les cas familiaux d’hyperplasie non syndromique précédemment rapportés et ont conclu qu’il n’y a pas de caractéristiques cliniques différenciant les cas familiaux des cas non familiaux.

Heilstedt et Bacino (2004) ont rapporté une famille tunisienne dans laquelle 3 cousins maternels et leur grand-père maternel présentaient une hémihyperplasie isolée. Le proband était un enfant de 2 ans qui présentait une hyperplasie des extrémités supérieures et inférieures droites. La longueur et le diamètre de la jambe et du mollet droits étaient respectivement 3 cm plus longs et 3 cm plus grands que ceux de la jambe gauche. Il n’y avait pas d’autres anomalies, mais l’enfant a développé une tumeur de Wilms à l’âge de 2 ans. Deux cousins maternels du proband et le grand-père maternel présentaient également une hémihyperplasie isolée. Aucune anomalie cytogénétique n’a été détectée dans la région 11p15 chez les 2 patients examinés. Heilstedt et Bacino (2004) ont suggéré une hérédité autosomique dominante avec une pénétrance incomplète et ont postulé un défaut d’empreinte du chromosome dérivé maternel chez le grand-père.

Syndrome de l’hémi-3

Nudleman et al. (1984) ont rapporté 3 filles non apparentées avec ce qu’ils considéraient comme un sous-type d’hémihypertrophie, désigné comme le syndrome de l’hémi-3, qui présentait également une hémihypesthésie, une hémiaréflexie et une scoliose. Dans la partie hypertrophiée, les muscles étaient augmentés en taille et en force ; les os étaient augmentés en épaisseur mais pas en longueur. L’hypertrophie concernait un côté ou un quadrant, à gauche dans les 3 cas, épargnant le visage. Le défaut neurologique était stationnaire mais la scoliose, convexe vers la gauche, était progressive, nécessitant un traitement. En outre, un patient présentait une myéloméningocèle lombaire et les trois avaient des antécédents familiaux d’autres anomalies du tube neural (ATN ; 182940). Les auteurs ont proposé que le syndrome de l’hémi-3 soit une manifestation d’anomalies du tube neural, faisant partie d’un spectre de malformations du SNC génétiquement et embryologiquement liées, avec une hérédité multifactorielle.

Mannens et al. (1987) ont étudié une famille de 3 générations présentant une hémihypertrophie et un cas de tumeur de Wilms. En utilisant 6 RFLP différents du chromosome 11p, ils ont trouvé qu’une combinaison d’allèles était co-ségréguée avec l’hémihypertrophie dans cette famille.

West et al. (2003) ont décrit une paire de jumeaux monozygotes féminins discordants pour une hémihypertrophie isolée, et ont montré une disomie uniparentale paternelle en mosaïque pour 11p15 chez le jumeau affecté. Ils ont proposé que l’hémihypertrophie isolée fasse en fait partie du spectre des phénotypes du syndrome de Beckwith-Wiedemann, qui se situe en 11p15.5. En outre, ils ont proposé que la recombinaison postzygotique résultant en une disomie uniparentale pour 11p15 est un mécanisme responsable de la discordance du phénotype entre les jumeaux monozygotes.

Martin et al. (2005) ont réalisé des études de méthylation des gènes LIT1 (604115) et H19 (103280) sur le chromosome 11p chez 27 enfants présentant une hémihyperplasie isolée. Huit enfants (29,6 %) présentaient un défaut de méthylation de l’un de ces gènes ou des deux, ce qui a conforté l’hypothèse des auteurs selon laquelle ces modifications épigénétiques peuvent entraîner un phénotype distinct du syndrome de BWS typique.

L’hémihypertrophie idiopathique est associée à un risque accru de cancers embryonnaires dans l’enfance. Niemitz et al. (2005) ont comparé les altérations épigénétiques constitutionnelles associées à l’hémihypertrophie idiopathique avec celles qui avaient été bien caractérisées dans le syndrome de BWS, en particulier les altérations des gènes imprimés sur 11p15. Ils ont constaté que la fréquence de l’hyperméthylation de H19 chez les enfants atteints d’hémihypertrophie idiopathique et de tumeur de Wilms, 20 % (3/15), était significativement inférieure à la fréquence chez les enfants atteints de BWS et de tumeur de Wilms, 79 % (11/14 ; P = 0,0028). Ces résultats indiquent que les enfants atteints d’IH et de tumeur de Wilms ont des épigénotypes constitutionnels différents de ceux des enfants atteints de BWS et de tumeur de Wilms.

Shuman et al. (2006) ont constaté que 8 (16%) des 51 patients atteints d’hémihypertrophie isolée présentaient une disomie uniparentale paternelle de 11p15, 3 (6%) présentaient une hypométhylation au niveau de KCNQ10T1 (LIT1), et aucun ne présentait une hypométhylation au niveau de H19. Il y avait des preuves de mosaïcisme somatique dans les 8 cas de disomie uniparentale. Quatre (50 %) des 8 patients atteints de disomie uniparentale avaient des tumeurs, alors que seulement 6 (15 %) des 40 patients sans altérations moléculaires avaient des tumeurs. Les résultats suggèrent que la disomie uniparentale en 11p15 chez les patients présentant une hémihypertrophie isolée confère un risque élevé de tumeur. Deux des 8 patients présentant une disomie uniparentale ont été conçus en utilisant des technologies de reproduction assistée ; les auteurs ont postulé que ces méthodes pouvaient avoir un impact sur le taux de recombinaison somatique pendant le développement embryonnaire.