« La tragédie de la science est la mise à mort d’une belle hypothèse par des faits laids. »
– Thomas Huxley
Les lignes directrices européennes 2016 sur la FA précisent que la stratégie de contrôle du rythme – quelle que soit la méthode – vise exclusivement le contrôle des symptômes et l’amélioration de la qualité de vie, de l’autonomie et du fonctionnement social1. L’exception, évidemment, est l’indication vitale de la restauration aiguë du rythme dans le cas du patient hémodynamiquement compromis.
L’énoncé des lignes directrices peut générer des réactions perplexes. Premièrement, malgré les preuves scientifiques ne montrant aucune différence de résultats entre les stratégies de taux et de rythme, de nombreux praticiens pensent que le maintien du rythme sinusal (RS) améliore les résultats chez les patients en FA. Deuxièmement, on peut en déduire la fausse impression que le RS et la FA sont équivalents en termes de fonction cardiaque et de résultats. La sous-analyse de l’étude AFFIRM (Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management) a clairement démontré que la préservation du RS s’accompagne d’une meilleure survie (la réduction du risque est d’environ 46 %).2 Cependant, les médicaments antiarythmiques (DAA) utilisés pour la préservation du RS induisent une augmentation presque équivalente de la mortalité, ce n’est donc pas la préservation du RS qui est en cause mais les outils disponibles pour atteindre cet objectif.
La récente étude CAMERA-MRI (Catheter Ablation Versus Medical Rate Control in Atrial Fibrillation and Systolic Dysfunction) a souligné l’importance du RS pour optimiser la FVG chez les patients présentant une dysfonction systolique d’étiologie incertaine3. Dans cette étude, la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) s’est améliorée de manière significative à 6 mois chez les patients ayant subi une ablation par cathéter de la FA par rapport aux patients traités par un traitement de contrôle de la fréquence (différence moyenne de fraction d’éjection de 14 % ; IC à 95 % ). Cependant, cette importante étude a montré que l’amélioration a été obtenue principalement chez les patients présentant un remodelage myocardique fibrotique ventriculaire minimal, comme le démontre le rehaussement tardif du gadolinium lors de l’examen IRM. L’étude souligne l’importance de la modification morphologique du substrat de telle sorte que le bénéfice du maintien de la RS devrait être étendu au-delà du contrôle des symptômes.
Il existe des limitations importantes concernant la restauration et le maintien pharmacologique de la RS chez les patients atteints de FA. L’efficacité des AAD pour convertir la FA et maintenir le RS est faible. L’efficacité réelle des AAD dans la conversion de la FA est encore biaisée par le fait que plus de la moitié des épisodes de FA se convertissent spontanément en 24 heures.4,5 L’efficacité des AAD dans le maintien de la RS est également modeste – allant de 19 % à 60 %, selon le type de médicament – et un traitement par AAD cliniquement efficace se traduit davantage par une réduction de la charge de la FA (nombre et symptômes des épisodes de FA) que par l’élimination de l’arythmie.6 En outre, les AAD posent d’importants problèmes de sécurité, notamment le taux élevé de proarythmie et de retrait du médicament ; le sotalol est responsable du plus grand taux de mortalité par rapport à la dronédarone ou au flécaïnide.6-8
Il convient toutefois de souligner que l’interprétation de la sécurité des médicaments dépend de la conception de l’étude. De bons exemples sont A Trial With Dronedarone to Prevent Hospitalization or Death in Patients With Atrial Fibrillation (ATHENA) et Permanent Atrial fibriLLAtion Outcome Study Using Dronedarone on Top of Standard Therapy (PALLAS), tous deux avec la dronédarone chez des patients souffrant de FA.9-11 ATHENA incluait des patients à haut risque avec une FA paroxystique ou persistante et a démontré une diminution des hospitalisations cardiovasculaires et des décès, tandis que PALLAS incluait des patients malades avec une FA permanente et a montré des taux accrus d’insuffisance cardiaque (IC), d’accidents vasculaires cérébraux et de décès.
Il existe d’importants problèmes de sécurité concernant l’utilisation des AAD chez les patients présentant des maladies structurelles concomitantes, ce qui limite considérablement les solutions pharmacologiques adéquates disponibles, à savoir soit la dronédarone, le sotalol ou l’amiodarone pour les patients présentant une hypertrophie ventriculaire gauche significative et une maladie coronarienne, soit uniquement l’amiodarone pour les patients atteints d’HF. Cela concorde avec la connaissance limitée des solutions thérapeutiques médicamenteuses optimales ; plus d’un tiers des cardiologues admettent ne pas avoir les connaissances suffisantes pour évaluer l’indication du contrôle du rythme12. Les limitations susmentionnées se traduisent par une utilisation pratique des AAD qui n’est pas conforme aux lignes directrices, une utilisation excessive de l’amiodarone malgré des effets secondaires extracardiaques bien connus et des taux d’abandon du médicament étonnamment élevés.13,14
Au début des années 1990, les chercheurs du Gambit sicilien ont créé un concept complexe pour comprendre les exigences électrophysiologiques et cliniques pour une utilisation efficace et sûre des AAD. Malheureusement, ce concept a été considéré comme « cliniquement difficile à manier et… jamais totalement accepté ».15,16 Il est devenu évident que la thérapie classique basée sur les DAA est empirique et centrée sur l’action médicamenteuse/électrophysiologique, et non sur l’arythmie et le patient.17 De plus, les DAA classiques combinent des effets positifs sur l’arythmie et des effets négatifs ; par exemple, les DAA Singh-Vaughan-Williams de classe III ont des propriétés antifibrillatoires en s’opposant au raccourcissement de la durée du potentiel d’action, mais ces propriétés sont atténuées par l’augmentation du risque d’activité déclenchée. Aucun des AAD classiques ne s’attaque spécifiquement au paramètre de vulnérabilité de la FA, tel que défini par les chercheurs du Gambit sicilien. Cependant, l’écart entre les AAD disponibles et les attentes en matière de contrôle pharmacologique du rythme dans la FA a été partiellement occulté par l’intérêt croissant pour l’électrophysiologie interventionnelle et son formidable développement.
Ablation de la FA : La dernière frontière?
Les techniques d’ablation par cathéter se sont diversifiées et affinées au cours de la dernière décennie. La source d’énergie classique de radiofréquence et la source plus récente de cryoablation ont démontré des taux de réussite similaires.18 Globalement, l’ablation de la FA s’accompagne d’une absence de récidives de FA de plus de 60 % (sans AAD) au cours de la première année.19 Cependant, ce bénéfice est considérablement atténué au cours d’un suivi plus long, atteignant 40 % à 5 ans.20,21
L’aspect le plus important de la supériorité de l’ablation de la FA par rapport au traitement AAD est conféré par le contrôle des symptômes et l’amélioration de la qualité de vie et de la capacité fonctionnelle. Il n’existe pas de données convaincantes concernant l’impact général de l’ablation de la FA sur des critères d’évaluation rigoureux tels que la mortalité ou les effets cardiaques indésirables majeurs. Les résultats et les taux de réussite des études sur l’ablation de la FA sont hétérogènes car il existe des différences importantes entre les populations spécifiques atteintes de FA. Les formes persistantes et permanentes de FA sont moins susceptibles d’avoir des effets constants en raison d’un remodelage cardiaque important. Le succès d’une procédure unique dans la FA persistante est aussi bas que 43% ; cependant, des procédures répétées et de nouvelles techniques sophistiquées – électrogrammes fractionnés complexes, ablation linéaire dans l’oreillette gauche, cartographie et ablation du rotor ou modification du substrat – peuvent améliorer le résultat.22,23
Les questions de sécurité sont liées à la complexité de la procédure, aux comorbidités associées des patients et à l’expérience des centres d’ablation.24 Bien que l’on observe une diminution temporelle des taux de complications, le nombre d’événements indésirables reste élevé même dans les centres expérimentés et à fort volume, les personnes âgées et les patients atteints d’HF étant plus exposés.25 Une récente méta-analyse/méta-régression a montré que l’ablation de la FA est supérieure au traitement par AAD en termes de récidives de FA mais non supérieure en termes d’effets indésirables.26 De plus, les auteurs ont noté une régression de l’efficacité depuis 2011.
La position des recommandations concernant l’ablation de la FA a été reconsidérée et revalorisée comme première alternative du traitement de contrôle du rythme dans toutes les formes de FA symptomatique (grade 2a pour la FA paroxystique et persistante et 2b pour la FA de longue durée).27 Cependant, la place de l’ablation de la FA en tant que traitement de première intention par rapport au traitement par AAD fait toujours l’objet d’un débat et l’essai EAST (Early Treatment of Atrial fibrillation for Stroke Prevention Trial) apportera un éclairage sur ce sujet.28,29
Le taux de réussite de l’ablation de la FA est considérablement augmenté par l’utilisation concomitante d’AAD, mais le risque de récidive résiduelle reste élevé dans le temps.19 Un traitement par AAD à court terme est également utilisé pour éviter les récidives précoces de FA après l’ablation par cathéter ; cependant, son bénéfice reste discutable.30-33 L’utilisation à long terme d’un traitement par AAD après l’ablation reste un outil important pour préserver la RS chez les patients utilisant des AAD précédemment inefficaces.34 Plusieurs raisons indiquent que les patients atteints d’HF sont une cible particulière pour l’ablation de la FA. Plus de 30 % des patients atteints d’HF souffrent de FA. Le traitement médicamenteux traditionnel à base de bêta-bloquants n’a pas été associé à une réduction significative de la mortalité chez les patients présentant une FA et une HF systolique concomitantes.35 Des données ont montré que l’ablation de la FA réduisait le risque d’hospitalisation cardiaque et d’arythmie auriculaire récurrente chez les sujets atteints d’HF et chez les sujets sans HF ; toutefois, la réduction de la mortalité toutes causes confondues n’a été constatée que chez les sujets atteints d’HF.36
Deux études contemporaines ont suscité enthousiasme et espoir, mais aussi scepticisme. L’étude CASTLE-AF (Catheter Ablation for Atrial Fibrillation with Heart Failure) a inclus 394 patients – sur 3 013 sélectionnés – souffrant d’HF avec fraction d’éjection réduite (fraction d’éjection <35%) et de FA symptomatique paroxystique ou persistante37. Les patients ont été randomisés pour l’ablation (179 admis, 21 exclus ; les patients ont subi une isolation des veines pulmonaires, des lignes de lésions supplémentaires et une répétition de la procédure après une période d’interdiction, tout cela étant autorisé) ou un traitement conventionnel (184 patients admis, 13 exclus ; 70 % d’entre eux ont reçu une stratégie de contrôle de la fréquence, l’AAD étant déconseillé et 30 % une stratégie de contrôle du rythme, principalement basée sur l’amiodarone). Un crossover de 26 patients dans le groupe ablation et de 18 patients dans le groupe thérapie conventionnelle a été rapporté. Le suivi moyen était de 37,8 mois et le critère d’évaluation principal était la mortalité toutes causes confondues et l’admission à l’hôpital pour aggravation de l’HF. Les résultats ont montré une réduction importante du critère composite primaire (réduction du risque de 38 %) et du critère secondaire de mortalité toutes causes confondues (réduction du risque relatif de 47 %). La charge de la FA a également diminué de manière significative dans le groupe ablation. Le bénéfice sur la mortalité n’est apparu qu’après 36 mois, ce qui indique une période suffisamment longue pour observer le bénéfice dans les essais d’ablation.
Malgré les résultats impressionnants, les limites apparentes de l’étude et les commentaires invitent à la modération lors de l’interprétation des résultats.38 Le groupe d’étude comprenait principalement des patients jeunes, presque exclusivement des hommes, avec une maladie moins sévère (classe I et II de la New York Heart Association). Au contraire, dans le groupe de thérapie conventionnelle, les patients avaient tendance à présenter une maladie plus grave (plus de diabète, plus d’ischémie, plus de prise de digoxine). Les résultats pourraient également être biaisés par le fait que 13 % des patients du groupe ablation ont été perdus de vue, contre seulement 5 % dans le groupe traitement conventionnel. Une question concernant la sélection des patients pour cette étude est également soulevée par le fait que le nombre de patients examinés était 10 fois plus élevé que celui des patients inclus, avec un patient inclus par site et par année. Si l’on examine l’analyse des sous-groupes, le bénéfice ne se traduit pas pour les femmes, les patients âgés de >65 ans, ceux dont la FEVG est <25% ou ceux qui ont déjà présenté une tachycardie/FV ventriculaire. Le nombre de patients présentant des données ou des événements manquants ou exclus dans le groupe ablation était presque le double de celui du groupe conventionnel, ce qui influence également l’interprétation des résultats. Il n’existe pas de données détaillées sur la façon dont l’HF a été traitée selon les directives modernes dans les deux groupes, ni sur la façon dont la FA symptomatique a été définie pour exclure les symptômes causés par l’HF. Enfin, le nombre d’événements survenus au cours de l’étude était inférieur de 32 % à ce qui avait été prévu par le calcul de puissance.
L’étude CABANA (Catheter ABlation versus ANtiarrhythmic Drug Therapy in Atrial Fibrillation), attendue depuis longtemps, a inclus 2 204 patients présentant une FA nouvelle ou non traitée et un risque cardiovasculaire accru, qui ont été répartis de manière aléatoire entre l’ablation par cathéter et le traitement médicamenteux.39 Cette étude avait un critère composite primaire de mortalité toutes causes confondues, d’accident vasculaire cérébral invalidant, d’hémorragie grave et d’arrêt cardiaque. Initialement, le critère d’évaluation principal était la mortalité toutes causes confondues, mais en raison du nombre d’événements et du taux d’inclusion inférieurs aux prévisions, il a été modifié et la taille de l’échantillon a été réduite à 2200 patients. La conception alternative adoptée a été caractérisée par Milton Packer comme « le pouvoir terrifiant de l’auto-déception ».40
Malgré ce changement, l’étude n’a pas réussi à démontrer un quelconque bénéfice dans l’analyse en intention de traiter du critère principal, ou de la mortalité toutes causes confondues. Une réduction significative du critère combiné de décès et d’hospitalisations cardiovasculaires a été observée. Cependant, cela pourrait être mieux expliqué par la diminution des réadmissions pour FA.41 Cette étude a également inclus des patients relativement jeunes, dont seulement 25 % avaient déjà reçu un diagnostic d’HF. Les hémorragies ont contribué à plus de 40% du critère composite – probablement dans la même mesure dans les deux groupes – et la mortalité toutes causes confondues était faible.42 S’il s’était agi d’un essai pour un nouveau médicament, les analyses sur le traitement auraient probablement été rejetées en raison de toutes leurs sources de biais.41 Malgré des limitations significatives, les deux études sont importantes pour la pratique clinique ; elles ne changent pas les directives actuelles mais les renforcent. Elles confirment la sécurité et l’efficacité de l’ablation et justifient l’utilisation de cette procédure dans les premiers stades de l’HF et chez les patients où au moins un AAD a échoué.
Complexité de la FA : les secrets de l’échec actuel et du succès futur du contrôle du rythme
Les limites existantes de la stratégie de contrôle du rythme dans la FA – indépendamment de la méthodologie – sont le résultat de la complexité de l’arythmie. La FA est un syndrome arythmique multifactoriel avec un phénotype électrique commun. Elle est un marqueur – un témoin de la maladie et/ou de sa gravité – et un facteur de risque de maladie cardiovasculaire (MCV) avec des implications causales. En tant que tel, le contrôle du rythme dans le cadre de la prise en charge de la FA considérée comme un facteur de risque implique la prévention des MCV ou de leur progression (Figure 1).43
L’élément clé de l’initiation et de la perpétuation de la FA est représenté par le remodelage du substrat sous l’influence des facteurs de risque traditionnels et sous l’influence de la susceptibilité génétique (hypothèse des deux coups).44 Le processus de remodelage implique le substrat électrique (canaux ioniques), le substrat fonctionnel, le substrat morphologique (fibrose) et la manipulation du calcium intracellulaire (responsable de l’activité déclenchée et ectopique). Le remodelage du substrat et l’activité déclenchée, essentiels au déclenchement et à la perpétuation de la FA, sont les cibles vulnérables d’un contrôle efficace du rythme. La FA engendre la FA » est une phrase qui indique le remodelage fibrotique induit par la FA. Cependant, le processus de remodelage est plus complexe et comprend, comme nous l’avons déjà montré, la contribution de facteurs génétiques, de l’âge et de maladies ou facteurs de risque associés. Le succès des stratégies visant à maintenir le RS dépend fortement de l’intervention en temps opportun et du degré de modification du substrat (figure 2).45 L’étude Routine Versus Aggressive Upstream Rhythm Control for Prevention of Early Atrial Fibrillation in Heart Failure (RACE 3) a démontré qu’un traitement ciblé des maladies sous-jacentes améliore le maintien du RS chez les patients atteints de FA persistante46.
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Le remodelage fibrotique peut avoir des mécanismes indépendants de la FA et peut la précéder47,48. Le terme générique de » cardiomyopathie auriculaire » a été créé pour définir l’ensemble des processus impliqués dans le remodelage auriculaire, y compris les dysfonctionnements électriques, fonctionnels, morphologiques et procoagulants auxquels la FA est associée (figure 3).49,50
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La thérapie interventionnelle et pharmacologique doit tenir compte des progrès acquis dans la compréhension des mécanismes de la FA. De nouvelles cibles pour la DAA peuvent être représentées par des courants auriculaires spécifiques, remodelés dans la FA, tels que le courant potassique ultrarapide (IKur), le courant potassique dépendant de l’acétylcholine (IKAch), les courants potassiques à deux domaines de la famille TASK (IK2P) ou les courants potassiques dépendants du calcium à faible conductance (SK).17 De toute évidence, le fait de cibler des courants auriculaires spécifiques augmentera la sécurité des AAD, en diminuant le risque de proarythmie ventriculaire.
Une autre cible importante pour les AAD modernes est représentée par les composants de l’altération de la manipulation du calcium intracellulaire (récepteurs de la ryanodine Ry2, protéine kinase dépendante de la Ca2+-calmoduline ou calstabine ). D’autres cibles possibles – les microARN non codants et, de manière inattendue, les composants de la chaîne inflammatoire, comme le système inflammasome NLRP3 – ont récemment démontré leur contribution au remodelage auriculaire. Malheureusement, pour des raisons sociales et économiques, les écarts entre ce que nous pouvons faire et ce que nous devrions faire restent importants, notamment en ce qui concerne la thérapie pharmacologique.51 Les perspectives d’avenir de la DAA sont résumées dans le tableau 1.52
Dans la pratique clinique, la thérapie pharmacologique de la DAA et l’ablation sont souvent considérées de manière simpliste comme concurrentes. Cependant, il convient de souligner que l’ablation et le traitement pharmacologique sont des outils complémentaires – tous deux loin d’être idéaux à l’heure actuelle – et qu’ils devraient se développer en parallèle avec le nouveau paradigme de la FA. Comme l’a dit Hamlet : « Il y a plus de choses dans le ciel et sur la terre, Horatio, qu’on ne peut en rêver dans ta philosophie « 53
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