Overview
– La maladie à agglutinine froide est une anémie hémolytique à médiation immunitaire caractérisée par la présence de complément à la surface des globules rouges.
– Chez la moitié des patients, l’observation est appropriée car l’hémolyse est compensée.
– Il existe une forme polyclonale et une forme monoclonale ; la première est autolimitée et la seconde entraîne une hémolyse chronique soutenue.
– Le traitement comprend la réduction de la production de la protéine monoclonale d’immunoglobuline M responsable de la médiation de l’hémolyse et, plus récemment, des thérapies par inhibiteurs du complément, non encore approuvées, pour éliminer l’hémolyse médiée par le complément.
Patients présentés
Patient 1
Un homme de 67 ans avec un taux d’hémoglobine de 9,6 g/dL a été adressé à un oncologue local. L’oncologue a trouvé une protéine monoclonale d’immunoglobuline M (IgM) kappa, avec un taux d’IgM de 376 mg/dL. Au cours du suivi effectué pendant les 17 années suivantes, le taux de protéine monoclonale IgM est passé à 1330 mg/dL. L’oncologue local a diagnostiqué une macroglobulinémie de Waldenström et a recommandé une chimiothérapie, et le patient a demandé un deuxième avis.
Le patient avait un taux d’hémoglobine de 10,2 g/dL, un taux de réticulocytes de 3%, un pic de protéine monoclonale de 1 g/dL, un taux d’haptoglobine non mesurable, un taux de bilirubine totale de 1,6 mg/dL et un taux de bilirubine directe de 0,3 mg/dL. Un test d’antiglobuline directe était positif (2+), de même qu’un test d’antiglobuline directe anticomplémentaire (2+). Un titre d’agglutinine froide était de 1:131 072. Une biopsie de la moelle osseuse a révélé une hyperplasie des globules rouges et une infiltration de 15 à 20 % par un lymphome lymphoplasmocytaire, à la fois nodulaire et interstitiel. Une observation a été recommandée, et le taux d’hémoglobine est resté stable pendant 6 mois. Après 22 mois d’observation, le patient a développé une bronchite virale aiguë. Cela a entraîné un taux d’hémoglobine de 6,5 g/dL et un taux de réticulocytes de 6 %. Le taux de lactate déshydrogénase (LDH) est monté à 339 U/L et la bilirubine totale à 2,5 mg/dL. Le patient a reçu de la dexaméthasone, qui n’a entraîné aucune amélioration du taux d’hémoglobine et une glycémie de 610 mg/dL. Le patient a ensuite reçu 4 semaines de rituximab (Rituxan, Genentech/Biogen). Deux mois plus tard, le taux d’hémoglobine était de 12,2 g/dL, mais l’haptoglobine restait non mesurable. Le titre d’agglutinine froide était de 1:65 536. Le test direct à l’antiglobuline est resté positif (2+). Le taux d’IgM est tombé à 375 mg/dL.
Patient 2
Un enfant de 11 ans s’est présenté avec de la fièvre et de la toux, une température de 39,4°C et une fréquence cardiaque de 140 bpm. Le taux d’hémoglobine du patient était de 8 g/dL. Le nombre de globules blancs était de 20 000 mm3. Le taux d’alanine aminotransférase était de 86 U/L. Le résultat d’un titre pour Mycoplasma pneumoniae était de 1:320. Les frottis de sang périphérique ont montré une agglutination, et un titre était positif pour l’agglutinine froide. La radiographie du thorax a montré des infiltrats bilatéraux. Le patient a été mis sous traitement à l’érythromycine. Deux jours plus tard, le taux d’hémoglobine du patient était de 3,8 g/dl, l’haptoglobine n’était pas mesurable et le taux de LDH était de 1397 U/l. Le patient a reçu des globules rouges réchauffés et de l’immunoglobuline intraveineuse et est sorti de l’hôpital 13 jours plus tard avec un taux d’hémoglobine de 8,7 g/dL. Le taux d’hémoglobine 10 semaines plus tard était de 13,3 g/dL, et l’agglutinine froide n’était pas détectable à 6 semaines.
Commentaire
Le premier patient présente une maladie classique des agglutinines froides avec une IgM monoclonale qui fixe le complément à la membrane des globules rouges, entraînant une hémolyse extravasculaire. L’anémie a été initialement attribuée à tort à une macroglobulinémie. Cependant, de tels patients n’auraient pas développé d’anémie avec une atteinte de la moelle inférieure à 20 %. L’hémolyse a été compensée jusqu’à la survenue d’une infection virale. Le patient s’est rétabli avec des soins de soutien jusqu’à la ligne de base, avec une hémolyse de bas grade soutenue.
Le second patient présente une classique maladie des agglutinines froides post-infectieuse. Une telle maladie peut être grave, mais elle est généralement autolimitée et peut être gérée avec des soins de soutien, avec une résolution complète attendue.
Introduction
L’anémie hémolytique à agglutinine froide est une forme d’anémie hémolytique à médiation immunitaire. La physiopathologie est une protéine IgM, qui peut être monoclonale (maladie des agglutinines froides) ou polyclonale (généralement post-infectieuse). La protéine IgM fixe le complément à la surface des globules rouges. Le C3 se dépose à la surface des globules rouges. La C3 convertase élimine le C3a, et les globules rouges sont alors recouverts de C3b. Le système des phagocytes mononucléaires reconnaît le C3b, ce qui entraîne la fixation et l’élimination d’un fragment de globule rouge, d’où la présence de sphérocytes dans le frottis de sang périphérique. Les globules rouges recouverts de C3 peuvent être reconnus par un test direct à l’antiglobuline pour le complément. Si un test direct à l’antiglobuline est négatif pour le complément chez un patient anémique, la probabilité de trouver une agglutinine froide n’est que de 1 %. Par conséquent, si le test direct à l’antiglobuline est négatif, le test à l’agglutinine froide n’est probablement pas indiqué sur le plan clinique.1 L’hémolyse est généralement modérée car les globules rouges recouverts de C3b finissent par être clivés, laissant le C3d à leur surface. Le C3d n’interagit pas avec le système des phagocytes mononucléaires, et ces cellules deviennent résistantes à l’hémolyse. Il peut en résulter un état hémolytique chronique bien compensé, et ces patients peuvent ne pas être dépendants des transfusions.
Le terme « anémie hémolytique à agglutinines froides » est un peu erroné car il ne fait pas référence à la température du milieu extérieur mais plutôt au comportement des globules rouges in vitro dans le laboratoire de la banque du sang. Les globules rouges enrobés d’IgM ne s’agglutinent in vitro que lorsqu’on ajoute un antisérum antiglobuline et que les cellules sont incubées à 37°C, d’où le terme « anémie immunohémolytique chaude ». Lorsque l’hémolyse est médiée par un anticorps IgM, la taille de la protéine fait le pont entre les globules rouges et entraîne une agglutination sans l’ajout d’antiglobuline humaine à une température de 3°C, d’où le terme « agglutination à froid ».
Lorsqu’un anticorps IgM fixe le complément à la surface des globules rouges, il peut s’agir d’un IgM polyclonal ou d’un IgM monoclonal. L’IgM polyclonale fait partie de la réponse immunitaire primaire à l’infection. L’hémolyse froide polyclonale a tendance à se produire dans la population pédiatrique. Les infections les plus fréquemment décrites sont Mycoplasma pneumoniae et la mononucléose infectieuse médiée par le virus d’Epstein-Barr. Cependant, toute une série d’infections peuvent provoquer une hémolyse, allant de la grippe au paludisme. L’hémolyse a également été signalée comme un effet indésirable associé aux inhibiteurs du ligand 1 de la mort programmée.2 Comme le taux d’IgM fait partie de la réponse immunitaire primaire, il diminue au fil des semaines et, par conséquent, l’hémolyse tend à être transitoire et ne nécessite que des soins de soutien. L’anticorps IgM associé à la maladie des agglutinines froides est spécifique du groupe d’antigènes I que l’on trouve de manière ubiquitaire sur tous les globules rouges. Des cas d’agglutinines froides anti-Pr ont été signalés.3 Le test direct d’antiglobuline positif qui en résulte interfère avec la compatibilité croisée des globules rouges, ce qui rend difficile le soutien transfusionnel pendant l’intervalle post-infectieux. Dans les laboratoires spécialisés, l’immunoglobuline peut être éluée de la surface du globule rouge, ce qui permet une compatibilité croisée appropriée du sang. Cependant, dans des circonstances mettant la vie en danger, la transfusion de globules rouges compatibles ABO et Rh suffira à prévenir un compromis cardiovasculaire aigu et, même en présence d’allo-anticorps non reconnus, entraînera une réaction transfusionnelle hémolytique retardée, qui pourra ensuite être gérée lorsque la dynamique cardiovasculaire sera améliorée.
Le scénario le plus courant est celui d’un patient âgé dont la protéine IgM est monoclonale. Cette IgM monoclonale est généralement à un niveau faible, typiquement inférieur à 2 g/dL, et de nombreux patients ne remplissent pas les critères de la macroglobulinémie de Waldenström (10% d’infiltration de la moelle osseuse par des cellules clonales). La présence de l’IgM monoclonale sérique qui fixe le complément aux globules rouges entraîne une anémie immunohémolytique chronique. Dans une analyse rétrospective de 377 patients présentant une protéine monoclonale IgM, 16 (4,2 %) ont présenté une hémolyse par agglutinine froide.4
Il est important de reconnaître que des agglutinines froides de faible titre sont trouvées lors du dépistage de routine des donneurs de sang. Ces agglutinines froides sont de faible titre et ont une faible avidité pour la membrane des globules rouges, et n’entraînent pas de perte de la membrane des globules rouges. Ces globules rouges peuvent être transfusés en toute sécurité.5
Les titres cliniquement pertinents d’agglutinines froides sont généralement supérieurs à 1:64 et provoquent des résultats typiques d’hémolyse extravasculaire. La réticulocytose, l’élévation de la LDH, la consommation d’haptoglobine et l’élévation de la bilirubine indirecte sont typiques. Les exacerbations peuvent être précipitées par des infections virales aiguës, comme chez le patient 1. Dans ce cas, il peut y avoir des signes d’hémolyse intravasculaire, y compris des élévations de l’hémoglobine sans sérum et de l’hémoglobine dans l’urine. Les patients atteints de la maladie des agglutinines froides ont des niveaux élevés de complément sur la membrane des globules rouges et, par conséquent, les thérapies standard utilisées pour l’hémolyse à médiation chaude échouent. Les corticostéroïdes et la splénectomie n’apportent aucun bénéfice aux patients atteints de la maladie des agglutinines froides. Une suggestion d’évaluation des tests diagnostiques est donnée dans le tableau 1.
Manifestations cliniques
Bien que l’anémie hémolytique soit la principale manifestation de la maladie des agglutinines froides, les patients présentent également un risque accru d’acrocyanose et de thromboembolie veineuse. Dans une analyse rétrospective, 31 % des patients atteints de la maladie des agglutinines froides avaient une réclamation médicale pour thrombose, contre 20 % dans les comparaisons appariées.6 Dans une étude au Danemark, la prévalence de la maladie des agglutinines froides était de 1,26 pour 100 000 personnes, et le taux d’incidence de 0,18 pour 100 000 personnes-années. L’âge médian au moment du diagnostic était de 68,5 ans. Cet âge médian correspond à la population à risque de développer des gammapathies monoclonales IgM. Le taux d’incidence de la thromboembolie veineuse était de 52,1 pour 1000 personnes-années, soit près du double de celui de la population témoin.7 Dans une étude d’observation portant sur 29 patients, 7,1 événements d’anémie sévère par patient-année ont été observés pendant la période de suivi. Des transfusions ont été nécessaires chez 65 % de la cohorte, avec une moyenne de 11 transfusions par patient-année.8 Dans une revue des dossiers de réclamations médicales, 31 % des patients atteints de la maladie des agglutinines froides avaient une réclamation médicale pour une thromboembolie, contre 20 % dans le groupe apparié.6
Les agglutinines froides ont été identifiées pour la première fois il y a plus de 100 ans. Le premier anticorps monoclonal jamais identifié était une agglutinine froide décrite par Dacie en 1957.9 Des patients occasionnels peuvent avoir des agglutinines froides IgG ou IgA, mais la majorité des agglutinines froides sont des IgM en raison de leur efficacité à fixer le complément à la surface des globules rouges. On estime que la maladie des agglutinines froides est responsable de 15 % de toutes les anémies hémolytiques auto-immunes. Même chez les patients qui ont un anticorps de faible amplitude thermique, les globules rouges peuvent s’agglutiner dans les parties acrales de la circulation, même à des températures ambiantes douces, ce qui entraîne une fixation du complément et une hémolyse médiée par le complément. Les protéines IgM monoclonales se détachent de la membrane des globules rouges lors du réchauffement dans la circulation centrale. L’IgM ne se retrouve pas à la surface, mais le C3b reste lié et déclenche la clairance des globules rouges.
Une étude norvégienne a montré que l’incidence de la maladie des agglutinines froides était de 16 par million d’habitants, avec un âge médian au diagnostic de 67 ans. Quatre-vingt-onze pour cent avaient des symptômes circulatoires induits par le froid, 74 % avaient une exacerbation de l’anémie au cours de maladies fébriles, et la moitié avait reçu au moins une transfusion de globules rouges. L’hémoglobine initiale moyenne au moment du diagnostic était de 9,2 g/dL. Comme nous l’avons mentionné précédemment, parmi les 377 patients présentant une protéine monoclonale IgM, 16 (4,2 %) étaient atteints de la maladie des agglutinines froides.4 Le tableau 2 montre l’hémogramme complet d’un patient totalement asymptomatique dont l’agglutination froide a entraîné des résultats erronés en utilisant un compteur Coulter standard pour mesurer les composants sanguins. L’agglutination a entraîné une fausse élévation du volume corpusculaire moyen et une réduction artéfactuelle du nombre de globules rouges comptés. La mesure de l’hémoglobine n’est pas affectée parce que l’hémoglobine est mesurée après la lyse des globules rouges.11
Dans une analyse rétrospective réalisée à la Mayo Clinic, l’âge médian au moment du diagnostic était de 72 ans et le symptôme le plus courant était l’acrocyanose, qui se produisait chez 44% des patients.12 Des symptômes déclenchés par le froid ont été observés chez 39% des patients, 40% ont reçu des transfusions pendant l’observation et 82% ont reçu une forme de traitement médicamenteux pour la gestion. Comme pratiquement tous les patients ont une protéine IgM monoclonale, il est fréquent de trouver dans la moelle osseuse une population clonale de lymphocytes B responsables de la synthèse de la protéine monoclonale. Chez environ la moitié des patients, la morphologie était celle d’un lymphome lymphoplasmocytaire.12 Dans une autre étude, une mutation MYD88 considérée comme un diagnostic de lymphome lymphoplasmocytaire n’a été détectée que chez 25 % des patients, ce qui suggère que la maladie des agglutinines froides est un trouble lymphoprolifératif distinct, avec des cellules B clonales.13 Même chez les patients qui ne présentent pas de lymphome détectable dans la moelle osseuse, il est possible de mettre en évidence des réarrangements génétiques des chaînes lourdes et légères des immunoglobulines. La séquence nucléotidique de l’IgH V34, qui permettrait de prédire une réactivité contre l’antigène I, a été détectée même chez des patients ne présentant pas de signes morphologiques d’atteinte de la moelle osseuse.14 On pourrait supposer que si des techniques suffisamment sensibles étaient utilisées, tous les patients présenteraient une population clonale de lymphocytes B dans la moelle osseuse. Certains de ces cas s’élèveraient au niveau d’un lymphome malin, tandis que d’autres se situeraient en dessous de ce seuil.
On a tenté de définir une plage normale pour les titres d’agglutinine froide.15 Après ajustement en fonction de l’âge et du sexe, les titres de 1:4 ou moins étaient presque toujours des découvertes fortuites inoffensives. Les patients présentant des titres de 1:64 ou plus présentaient un risque important de présenter une maladie cliniquement significative.
Des précautions particulières sont nécessaires pour les patients présentant des agglutinines froides qui subissent des interventions chirurgicales nécessitant une circulation extracorporelle.16 Si on laisse les cellules atteindre la température ambiante, une agglutination peut se produire, ce qui peut occlure un oxygénateur à membrane et entraîner une anémie cliniquement significative en peropératoire. Si une agglutinine froide est trouvée lors du recoupement préopératoire, l’induction chaude et le réchauffement du sang pendant la période de recoupement peuvent réduire le risque de complications chirurgicales.17 L’échange de plasma à haute température a également été utilisé chez un patient présentant une agglutinine froide avec spécificité anti-I. La pièce a été chauffée à 29°C ; des couvertures chaudes, des coussins chauffants et 2 réchauffeurs de sang ont été utilisés ; et des packs chauffants ont été appliqués sur tous les tubes exposés, ce qui a permis une intervention chirurgicale sans danger.18
Thérapie
Environ la moitié des patients atteints d’agglutination froide médiée par les IgM monoclonales auront une anémie chronique stable qui ne nécessitera pas de traitement actif en dehors d’une supplémentation en folates (comme cela est nécessaire pour tous les patients atteints d’hémolyse chronique). Cependant, un traitement est approprié pour la fraction significative de patients qui présentent une anémie symptomatique ou nécessitent des transfusions régulières de globules rouges, avec le risque de sensibilisation aux allo-anticorps et de surcharge en fer. Les traitements initiaux ont tous été orientés vers la réduction de la production de la protéine monoclonale IgM responsable de la fixation du complément sur la membrane des globules rouges. Il convient de répéter que ni les corticostéroïdes ni la splénectomie ne doivent être utilisés pour traiter l’anémie à agglutinines froides. La majorité des thérapies utilisées chez ces patients sont issues de l’expérience acquise dans le traitement de la macroglobulinémie de Waldenström. Le rituximab en monothérapie a été la première intervention rapportée comme étant efficace. Environ la moitié des patients répondent à la monothérapie par le rituximab. Cependant, les réponses ne sont pas durables ; la durée médiane de la réponse est inférieure à 1 an.19 De multiples séries de cas et rapports de cas de rituximab en monothérapie pour le traitement de la maladie des agglutinines froides ont été publiés.20 Il est courant de voir des augmentations du taux d’hémoglobine de 2 à 3 g/dL, ainsi que des réductions des IgM de plus de 50 %, mais des réponses durables sont rarement rapportées.
Le bortézomib (Velcade, Millennium/Takeda Oncology), également utilisé dans la macroglobulinémie de Waldenström, s’est révélé bénéfique chez les patients anémiques atteints de la maladie des agglutinines froides récidivante.21 Cependant, le taux de réponse objective est inférieur à 50 % et les suivis sont relativement courts.22 L’association de fludarabine et de rituximab a été rapportée comme entraînant un taux de réponse de 75 %, avec des rémissions complètes dans 20 % des cas. Cependant, le traitement à la fludarabine peut être assez myélosuppressif et immunosuppressif dans cette population, et son utilisation doit être soigneusement évaluée par rapport aux risques.23 Dans une série de cas, 76 % des patients ont répondu, 21 % ayant obtenu une réponse complète et 55 % une réponse partielle. La durée de la réponse a été de plus de 66 mois. La fludarabine est à envisager pour la prise en charge à long terme des patients gravement atteints.24
Le rituximab et la bendamustine (Treanda, Bendeka ; Teva) se sont également révélés très efficaces pour la maladie chronique des agglutinines froides. Sur les 32 patients (71%) qui ont répondu dans un essai de phase 2 à un seul bras, 40% ont eu une réponse complète et 31% une réponse partielle. Une neutropénie de grade 3 ou 4 a été observée chez un tiers des patients, mais seuls 11 % ont développé une infection. Le rituximab/bendamustine est très efficace et sûr et pourrait être considéré comme un traitement de première ligne pour la maladie des agglutinines froides.25,26
Une deuxième stratégie pour la gestion de l’anémie hémolytique à agglutinines froides ne se concentre pas sur la production de l’IgM mais plutôt sur la prévention de la fixation du C3 à la membrane du globule rouge. L’éculizumab (Soliris, Alexion), un inhibiteur de C5 utilisé pour le traitement de l’hémoglobinurie paroxystique nocturne, a été signalé comme bénéfique pour les patients atteints de la maladie des agglutinines froides. Cependant, l’éculizumab agit en aval du C3 et, d’un point de vue théorique, il serait principalement bénéfique aux patients dont l’hémolyse est intravasculaire et chez qui l’activation de la cascade du complément par le C9 se produit, entraînant la lyse des globules rouges. Ce scénario s’applique à une minorité de patients.27 Dans une série de cas d’éculizumab pour la maladie des agglutinines froides, le taux de LDH – qui était le critère d’évaluation principal – a baissé de manière significative. Malheureusement, l’augmentation de l’hémoglobine, la principale mesure clinique du bénéfice, est passée de 9,35 à seulement 10,15 g/dL. On s’attendrait à ce que cette augmentation produise un bénéfice clinique minime, bien que 8 des 13 patients de cet essai aient acquis une indépendance transfusionnelle.28 Un inhibiteur du C1q a démontré que l’agglutination pouvait être bloquée in vitro, et il a été démontré qu’un anticorps monoclonal qui se lie avec une grande affinité au C1q bloquait l’activation classique du complément et l’hémolyse dans un système in vitro.29 Un anticorps qui inhibe le C1s a également été développé et fait actuellement l’objet de tests actifs.30 Cet agent, qui est administré quotidiennement par voie sous-cutanée au moyen d’une pompe à perfusion, bloque l’hémolyse. Dans une étude portant sur 6 patients, tous ont connu une augmentation de l’hémoglobine supérieure à 3,5 g/dL, avec une augmentation moyenne de 4,3 g/dL. Les taux d’haptoglobine se sont normalisés chez 4 des 6 patients en une semaine.31 L’arrêt de l’inhibiteur du complément a entraîné une réapparition rapide de l’hémolyse qui, après une nouvelle exposition, a de nouveau été contrôlée.32 Il est important de poursuivre l’exploration des inhibiteurs du complément dans ce trouble.
Conclusion
Le trouble hémolytique à l’agglutinine froide est une hémolyse médiée par le complément avec des résultats positifs au test direct à l’antiglobuline. Chez la très grande majorité des patients, une protéine IgM est responsable de la fixation du complément. La forme polyclonale de la maladie des agglutinines froides est une hémolyse post-infectieuse qui est associée à une réponse immunitaire primaire. Elle peut être assez grave, mais elle est autolimitée et ne nécessite généralement que des soins de soutien. La forme monoclonale de la maladie des agglutinines froides est généralement associée à un trouble lymphoprolifératif, qui peut être un lymphome lymphoplasmocytaire ou un autre type de trouble lymphoprolifératif de bas grade. Les traitements peuvent être divisés entre ceux qui empêchent la production d’IgM et ceux qui empêchent l’activation de la cascade du complément.
Disclosure
Le Dr Gertz déclare des honoraires personnels de Ionis/Akcea, Alnylam, Prothena, Celgene, Annexon, Appellis, Amgen, Medscape, Physicians Education Resource, Research to Practice et Janssen ; des subventions et des honoraires personnels de Spectrum ; et des honoraires de conférencier de Teva, Johnson & Johnson ; Medscape et DAVA Oncology. Il a siégé au conseil de surveillance de la sécurité des données d’AbbVie et au conseil consultatif de Pharmacyclics et de Proclara. Il a développé des programmes éducatifs pour i3 Health et a reçu des royalties de Springer Publishing. Il a reçu des subventions de l’Amyloidosis Foundation, de l’International Waldenstrom’s Macroglobulinemia Foundation et du NCI Specialized Programs of Research Excellence MM SPORE 5P50 CA186781-04.
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