Microflore commensale et voies d’activation des cellules NK dans l’intestin sain
Les micro-organismes commensaux, qui colonisent à la fois l’intestin grêle et le gros intestin, sont essentiels à la fonction intestinale normale (Artis, 2008 ; Guarner et Malagelada, 2003). Cependant, l’énorme charge de microbes commensaux représente également un défi stimulant considérable pour le système immunitaire inné, qui peut avoir un impact sur la fonction des cellules NK dans l’intestin. Les bactéries commensales ont le potentiel d’activer les iNK comme un effet secondaire de l’activation TLR sur les cellules épithéliales intestinales ou via la maturation des cellules dendritiques intestinales, qui échantillonnent les microbes luminaux en étendant les processus cellulaires à travers les jonctions entre les cellules épithéliales.
Les cellules épithéliales intestinales expriment des récepteurs Toll-like (TLR), qui peuvent être activés par des motifs moléculaires provenant de bactéries commensales associées, transduisant des signaux aboutissant à l’activation des cellules épithéliales (Rakoff-Nahoum et al, 2004). L’activation des cellules épithéliales intestinales médiée par les TLR entraîne la production de chimiokines, dont IP-10, qui peut favoriser la migration des cellules NK CXCR3+ vers l’épithélium (Lan et al., 2005). L’IL-15 est également produite par les cellules épithéliales intestinales lors de l’interaction avec les ligands TLR (Zhou et al., 2007).
Divers sous-ensembles de cellules dendritiques résident dans la lamina propria intestinale chez les humains qui, lors de leur maturation, produisent des facteurs ayant le potentiel d’activer les cellules NK, y compris l’IL-12. (Bell et al., 2001 ; Hart et al., 2004, 2005). Plusieurs études ont modélisé l’impact de la stimulation des cellules NK du sang périphérique humain en réponse à des bactéries commensales. Les lactobacilles, qui sont présents dans la microflore indigène normale de l’intestin grêle et du gros intestin, peuvent migrer à travers l’épithélium intestinal, mais ne sont normalement pas associés à une pathologie. Les Lactobacilles sont de puissants inducteurs de la production d’IL-12 par les cellules mononucléaires du sang périphérique, avec une variation évidente de la souche dans l’ampleur de ces réponses (Hessle et al., 1999). Lactobacillus paracasei est plus puissant dans l’induction de l’IL-12 que L. rhamnosus et L. plantarum. La maturation des cellules dendritiques humaines et murines en présence de souches de Lactobacilli augmente leur capacité à induire des réponses de type régulateur Th-1 et T (Fink et al., 2007a,b). L. acidophilus induit une puissante activation des cellules NK médiée par les DC, induisant l’expression de CD69, CD25, et HLA-DR et NKp44 et la production d’IFN-γ dans les cellules NK du sang périphérique autologue. Il est intéressant de noter que d’autres Lactobacilli et souches commensales sont des inducteurs moins puissants de l’activation des cellules NK et régulent à la baisse la production d’IFN-γ induite par L. acidophilus (Fink et al., 2007a,b). La production d’IL-10 en réponse aux TLR-ligands, y compris le LPS d’E. coli, est connue pour contrebalancer l’activation des cellules NK dépendante de l’IL-12 (Goodier et Londei, 2000). La variation de souche dans l’induction de l’IL-10 par les pathogènes commensaux pourrait expliquer cet effet de régulation à la baisse et fournir un mécanisme pour restreindre les réponses excessives des cellules NK aux pathogènes commensaux (Hessle et al…, 2000).
Le muramyl dipeptide, un motif moléculaire associé aux agents pathogènes (PAMP) dérivé de bactéries gram négatives et gram positives, est reconnu par le domaine d’oligomérisation nucléaire 2 (Nod2) exprimé dans les cellules épithéliales intestinales et dont l’ARNm se trouve à la fois dans les cellules dendritiques et les monocytes (Athie-Morales et al., 2008). Les cellules NK sanguines et les lignées de cellules NK exprimant nod2 peuvent être activées par le muramyl dipeptide en présence d’interféron-alpha pour l’induction de l’expression de CD69 et combinées avec l’IL-12 pour la production d’IFN-γ (Athie-Morales et al, 2008).
Les PAMPs, dont le zymosan, le LPS et le resiquimod, induisent la production d’IL-23 par les monocytes humains, qui à son tour, active l’IL-22 et d’autres molécules associées à la croissance épithéliale par les cellules amygdaliennes NKp44+NK-22 (Cella et al., 2009). Des fonctions similaires dans l’intestin pourraient intégrer la capacité de protection des bactéries commensales et la régénération et la réparation de l’épithélium intestinal. L’IL-23 stimule les cellules NKp44+ NK-22 de l’amygdale et induit également la production d’IL-10 par des lignées de cellules épithéliales, ce qui indique un autre mécanisme de restriction de l’activation manifeste des réponses inflammatoires par des microbes commensaux ou pathogènes (Cella et al., 2009). Chez les souris de laboratoire sans germe, la fréquence des cellules RORγt hi NK1.1int NKp46+ de la lamina propria intestinale est diminuée et l’expression constitutive ou induite par l’IL-23 de l’ARNm et de la protéine IL-22 par ces cellules est pratiquement abolie (Sanos et al., 2009 ; Satoh-Takayama et al., 2008). L’expression constitutive de l’ARNm de l’IL-22 est également abolie dans les cellules NK1.1int NKp46+CD127+ de souris déficientes en RORγt, indiquant que les microbes commensaux contribuent effectivement aux voies de régénération via un mécanisme dépendant des cellules NKp46+RORγt+ (Satoh-Takayama et al., 2008). Les cellules NK intestinales, en particulier celles situées dans la lamina propria de l’intestin grêle et du gros intestin, pourraient donc constituer un lien critique entre la reconnaissance innée des pathogènes commensaux et l’entretien courant de l’épithélium intestinal.
La libération de motifs moléculaires associés aux dommages (DAMP), y compris la boîte 1 du groupe de haute mobilité, le sulfate d’héparine et l’hyaluronane, à partir de l’épithélium intestinal blessé ou enflammé et de la matrice extracellulaire associée au cours de la réponse de guérison à l’infection ou au traumatisme physique peut également avoir un impact sur l’activation et la différenciation des sous-ensembles de cellules NK intestinales et mérite une étude plus approfondie (Lotze et al…, 2007).