2.5 Acides biliaires et circulation entérohépatique
La circulation entérohépatique est un mécanisme bien caractérisé pour les échanges biochimiques entre le microbiote intestinal et l’hôte. Les acides biliaires primaires, l’acide cholique (CA) et l’acide chénodésoxycholique (CDCA), sont formés dans le foie à partir du cholestérol. Avant d’être sécrétés dans la bile, ces acides biliaires primaires sont conjugués avec de la glycine ou de la taurine pour améliorer leurs propriétés détergentes. Ces acides biliaires conjugués sont ensuite stockés dans la vésicule biliaire avant d’être sécrétés dans l’intestin grêle après l’ingestion d’un repas. Lors de leur sécrétion, ces acides biliaires facilitent la digestion et l’absorption des lipides, des nutriments et des vitamines liposolubles. La plupart des acides biliaires sont activement absorbés dans l’iléon distal et transportés vers le foie. Toutefois, une quantité faible mais significative (1 % à 5 %, soit 200 à 800 mg par jour chez l’homme) passe dans le côlon. C’est là que ces acides biliaires subissent une biotransformation bactérienne à la fois au niveau de la chaîne latérale de l’acide biliaire et du noyau stéroïde.
D’abord, les enzymes hydrolases de sel biliaire (BSH) déconjuguent la molécule de glycine ou de taurine de l’acide biliaire. Les gènes BSH ont été identifiés dans certains des principaux genres bactériens (Bacteroides, Bifidobacterium, Clostridium, Lactobacillus, Listeria) du microbiote y compris et la majorité hydrolyse à la fois les glyco- et tauroconjugués . La taurine et la glycine clivées peuvent être utilisées comme source d’énergie pour les bactéries. Les acides biliaires non conjugués peuvent être absorbés et renvoyés au foie pour être re-conjugués avant de réintégrer la circulation entéro-hépatique, ou bien faire l’objet d’un traitement bactérien supplémentaire. Les bactéries coliques peuvent effectuer une série de transformations métaboliques du noyau stéroïde produisant des acides biliaires secondaires. Après l’élimination de l’acide aminé, le groupe hydroxyle en position C7 de l’acide biliaire devient disponible pour une déshydroxylation microbienne. L’élimination du groupe hydroxyle en C7 entraîne la formation d’acides biliaires 7-désoxy. Plus précisément, l’AC est 7-déhydroxylé en acide désoxycholique (DCA), tandis que l’ACCS est transformé en acide lithocholique (LCA). Clostridium scindens et Clostridium hylemonae (phylum Firmicutes) et Eggerthella lenta (phylum Actinobacteria) sont connus pour posséder une activité de 7α-déhydroxylation . Ces acides biliaires secondaires sont potentiellement cytotoxiques pour l’hôte et ont été associés au cancer du côlon et à la formation de calculs biliaires de cholestérol, ils doivent donc être transformés dans le foie. Comme le foie est incapable de réhydroxyler les acides biliaires secondaires, ils sont détoxifiés par conjugaison avec la glycine ou la taurine, et dans certains cas avec du sulfate. Le DCA est conjugué à la glycine ou à la taurine et retourne dans la circulation entéro-hépatique, constituant environ 20 % des acides biliaires adultes. En revanche, le LCA est hautement hépatotoxique et nécessite à la fois une conjugaison avec un acide aminé et une sulfatation supplémentaire en position C3. Les conjugués sulfatés de l’ACL sont sécrétés dans le pool des acides biliaires mais sont peu absorbés, ce qui entraîne leur élimination de l’organisme par excrétion fécale.
Les autres biotransformations comprennent l’épimérisation des groupes hydroxyles sur les acides biliaires. Le foie synthétise les acides biliaires avec des groupes hydroxyle en orientation α. Certaines bactéries intestinales sont capables de convertir ces groupes hydroxyle de l’orientation α en orientation β via une réaction en deux étapes nécessitant deux hydroxysteroïdes déshydrogénases stéréochimiquement distinctes (formes α et β). L’acide ursodésoxycholique (UDCA) est l’acide biliaire secondaire le plus commun produit par cette action (représentant < 4% du total des acides biliaires et fécaux). Ici, le groupe 7α-hydroxyle de l’UDCA est d’abord oxydé par une 7α-hydroxystéroïde déshydrogénase, suivi par la réduction stéréospécifique du groupe 7-céto par la 7β-hydroxystéroïde déshydrogénase produisant le groupe 7β-hydroxyle . Ces étapes peuvent être réalisées par une seule espèce possédant les deux déshydrogénases ou par deux espèces, chacune possédant une forme de l’enzyme . Les 7α-hydroxystéroïdes déshydrogénases sont communes parmi les membres des genres Bacteroides, Clostridium, Escherichia et Eubacterium, alors que les 7β-hydroxystéroïdes déshydrogénases n’ont été observées que chez les Firmicutes. De même, les 3α- et 3β-, et 12α-, et 12β-hydroxystéroïdes déshydrogénases ont été détectées chez les membres des Firmicutes, bien que la présence d’acides biliaires 12-oxo dans les fèces humains soit limitée. L’épimérisation du groupe 7α-hydroxyle de l’ACCS diminue sa toxicité en produisant un microenvironnement plus favorable pour les bactéries.
En tout, >30 acides biliaires sont connus pour être présents dans le pool d’acides biliaires circulants et hépatiques avec le microbiote intestinal conduisant la majorité de cette diversité . La variation des types et des abondances d’acides biliaires présents peut potentiellement modifier les propriétés physico-chimiques de l’ensemble du pool. Cela inclut leur rôle dans la digestion et l’absorption des composants alimentaires. La déconjugaison réduit l’efficacité des acides biliaires pour l’émulsification des lipides alimentaires et la formation de micelles et l’AC a des propriétés d’émulsification des lipides supérieures à celles de l’ACCS et de l’ACD. Les acides biliaires agissent également comme d’importantes molécules de signalisation en servant de ligands au récepteur nucléaire FXR (Farnesoid X Receptor) et au récepteur TGR couplé aux protéines G lié à la membrane plasmique5 . La variation des acides biliaires présents peut modifier la capacité globale de signalisation du pool d’acides biliaires. Plus précisément, le CA, le CDCA, le DCA et le LCA sont considérés comme des agonistes du FXR, tandis que l’UDCA est un antagoniste du FXR. En se liant à ces récepteurs, les acides biliaires peuvent réguler les gènes essentiels à la synthèse, à la conjugaison, au transport et à la détoxification des acides biliaires, ainsi qu’à la régulation de l’homéostasie des lipides, du glucose et de l’énergie. L’expression des récepteurs et des transporteurs des acides biliaires dans les tissus en dehors de la circulation entéro-hépatique, en plus de la mesure des signatures des acides biliaires spécifiques aux tissus dans le cœur et les reins, suggère que ce rôle de signalisation est pertinent à l’échelle mondiale. Une étude a montré que l’expression de l’enzyme BSH était capable de moduler la signature des acides biliaires plasmatiques avec des ramifications en aval pour la transcription des gènes impliqués dans le métabolisme des graisses et les voies de signalisation métaboliques. Ces observations démontrent le rôle régulateur systémique des acides biliaires fournissant un pont biochimique pour le microbiome intestinal pour influencer le statut métabolique de l’hôte.