Déviation immunitaire associée à la chambre antérieure
La déviation immunitaire associée à la chambre antérieure (ACAID) est une réponse immunitaire spécialisée propre à l’œil par laquelle les agents infectieux et autres antigènes introduits dans la chambre antérieure n’induisent qu’une réponse immunitaire hautement contrôlée qui élimine efficacement l’antigène provoquant tout en limitant les lésions secondaires. Ce processus implique l’absence de certains mécanismes de réponse normalement actifs dans d’autres organes ainsi qu’une tolérance accrue à certains antigènes. L’ACAID n’est pas l’absence de réponse immunitaire, mais plutôt une réponse immunitaire vigoureuse qui favorise des mécanismes effecteurs spécifiques et une forme de non-réponse sélective. L’ACAID protège l’œil des lésions immunitaires spécifiques de l’antigène dues à l’hypersensibilité de type retardé et aux lymphocytes B qui sécrètent des anticorps fixant le complément. L’ACAID dépend d’un environnement immunitaire intraoculaire unique et d’une réponse systémique modifiée.
Les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe I sont exprimées sur pratiquement toutes les cellules nucléées, à l’exception des neurones du système nerveux central, et de l’endothélium cornéen et de la rétine. La faible expression des molécules classiques du CMH de classe I sur l’endothélium cornéen et la rétine empêche le ciblage par les lymphocytes T cytotoxiques. Les molécules du CMH de classe I régulent également la cytolyse médiée par les cellules tueuses naturelles (NK). Les cellules NK sont programmées pour détruire toute cellule dépourvue de molécules du CMH de classe I, généralement des cellules infectées ou des cellules néoplasiques. Pour éviter la destruction médiée par les cellules NK, les cellules endothéliales cornéennes et les cellules rétiniennes expriment des molécules non classiques du CMH de classe Ib, qui peuvent interagir avec les cellules NK en transmettant un signal « off » et empêcher l’activation des NK.
L’humeur aqueuse bénéficie de multiples molécules immunosuppressives solubles et liées à la membrane. Ces molécules sont libérées ou exprimées par l’endothélium cornéen, les cellules du réseau trabéculaire, l’épithélium postérieur de l’iris et l’épithélium du corps ciliaire. Le facteur de croissance transformant-β (TGF-β) est le médiateur moléculaire le plus important du privilège immunitaire. Les cellules présentatrices d’antigènes (CPA) exposées au TGF-β favorisent la génération de lymphocytes T régulateurs (Treg) qui suppriment les réponses immunitaires. Le TGF-β modifie les APC en inhibant l’expression de l’interleukine 12 (IL-12) et du CD40, des molécules qui soutiennent les lymphocytes T activés. Le TGF-β soluble induit également l’expression du TGF-β et de l’IL-10 par les CPA. L’hormone α-Melanocyte-stimulante (α-MSH) induit également la génération de Tregs et agit en synergie avec le TGF-β. Le facteur de croissance transformant (TGF-β2), l’α-MSH et le peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP) inhibent l’immunité innée en interférant avec la production d’oxyde nitrique par les macrophages. Le TGF-β, l’α-MSH et le peptide intestinal vasoactif inhibent l’expression de l’interféron-γ par les lymphocytes T CD4+ activés en modulant la différenciation des lymphocytes T auxiliaires. L’humeur aqueuse contient des protéines régulatrices du complément qui inactivent la cascade du complément. L’endothélium cornéen, l’iris et l’épithélium ciliaire expriment des molécules liées à la membrane telles que CD86, TGF-β lié à la membrane et thrombospondine-1 pour induire la conversion des lymphocytes T activés en Treg par contact. En outre, l’expression à la surface des cellules oculaires du ligand de mort programmée-1/2 (PD-L1/PD-L2) et du ligand Fas (ligand CD95) peut induire l’apoptose des lymphocytes T activés. Certaines protéines régulatrices du complément sont liées à la membrane.
L’ACAID peut être séparé en trois phases : oculaire, thymique et splénique. L’induction de l’ACAID commence par la phase oculaire et la capture de l’antigène dans la chambre antérieure par les macrophages servant de CPA. Les CPA oculaires agissent sous l’influence de molécules immunosuppressives solubles, principalement le TGF-β. Après avoir capturé l’antigène, les CPA commencent à produire la protéine inflammatoire macrophagique 2 (MIP-2). Les CPA oculaires activés expriment le CD1d. Les molécules CD1d ont une structure similaire à celle des molécules du CMH de classe I, mais elles présentent des antigènes lipidiques plutôt que des peptides. Dans les 72 heures, les CPA oculaires qui ont capturé les antigènes migrent vers et à travers l’angle irido-cornéen et entrent dans le plexus veineux scléral et la circulation veineuse. Les APC oculaires mobilisés quittent le globe principalement par la circulation sanguine pour atteindre le thymus et la rate.
La phase thymique de l’ACAID vise à fournir les lymphocytes T tueurs naturels (NKT) nécessaires à la phase splénique. Dans le thymus, les APC oculaires induisent la production d’une population unique de lymphocytes NKT (lymphocytes T CD4-CD8-NK1.1+). Seuls les APC qui expriment CD1d peuvent initier la génération de ces lymphocytes NKT spécialisés. Les lymphocytes NKT thymiques migreront vers la rate dans les 4 jours suivant l’initiation de l’ACAID dans le globe.
La phase splénique commence lorsque les APC oculaires qui ont capturé des antigènes atteignent la rate. Certaines des caractéristiques uniques des CPA oculaires comprennent l’expression du CD1d et du récepteur du complément 3b. Ces cellules présentent également une production accrue de IL-10, IL-13 et MIP-2, mais une régulation négative de IL-12. En outre, les CPA oculaires migrent vers les zones marginales composées de lymphocytes B prédominants plutôt que vers les zones cibles dominées par les lymphocytes T. Une fois établis dans la rate, les CPA oculaires sécrètent du TGF-β, de la thrombospondine-1 et de l’interféron-α/β, créant ainsi un environnement immunosuppresseur. Ils sécrètent également du MIP-2, un chimioattractant pour les lymphocytes CD4+ NKT. Ces lymphocytes NKT CD4+ produisent à leur tour RANTES, qui interagit avec les lymphocytes B de la zone marginale et recrute des lymphocytes T CD4+, des lymphocytes T γδ et des lymphocytes T CD8+ qui se différencient pour devenir les Tregs ACAID de stade terminal. Les lymphocytes NKT thymiques sont nécessaires pour produire des Tregs, bien que leur rôle exact n’ait pas encore été déterminé.
Une population de cellules Treg est CD4+, considérée comme » afférente » car ces cellules suppriment l’activation initiale et la différenciation des lymphocytes T naïfs en cellules effectrices. Les cellules Treg afférentes de l’ACAID agissent dans le tissu lymphoïde régional. La deuxième population de cellules Treg est constituée de CD8+, considérées comme « efférentes » car cette population inhibe l’expression de l’hypersensibilité de type retardé. Les cellules Treg efférentes d’ACAID agissent dans la périphérie, y compris dans l’œil.