Introduction
La dépression est un grave problème de santé invalidant avec une incidence élevée dans le monde entier;1 cependant, le mécanisme de son apparition et de son développement reste obscur. Des études récentes ont suggéré que l’axe microbien-intestin-cerveau pouvait affecter l’humeur et le comportement des personnes de diverses manières. En interagissant avec le nerf vague, en modifiant directement la fonction du système nerveux central, en affectant le système nerveux intestinal, en modifiant la plasticité du cerveau2, en activant le système immunitaire, et même de plus de façons encore3,4, ces bactéries pathogènes conditionnelles peuvent provoquer la maladie. De plus en plus de preuves ont été trouvées qui mènent à la croyance que l’association entre le microbiote intestinal et la dépression est significative.
Dans le cas du modèle de dépression chez la souris, les changements du microbiote intestinal et du phénotype métabolique fécal ont été trouvés en corrélation avec la dépression grâce au séquençage de l’ARNr 16S et aux méthodes de recherche basées sur la métabolomique par chromatographie liquide-spectrométrie de masse.5 En outre, trois études ont montré que des souris exemptes de germes présentaient un comportement plus proche de celui de la dépression après avoir reçu une greffe de microbiote intestinal provenant de personnes déprimées.6-8 Ces expériences sur les animaux suggèrent que le trouble du microbiote intestinal peut provoquer la dépression. En outre, les preuves de plus en plus nombreuses d’une réaction immunitaire inflammatoire continue de faible niveau ne peuvent pas non plus être ignorées dans le processus pathologique du développement de la dépression,5,9 puisque la source de cette réaction immunitaire inflammatoire est probablement liée au trouble du microbiote intestinal. Tout d’abord, les bactéries de la famille des Firmicutes présentes dans le microbiote intestinal peuvent fermenter les glucides en une variété d’acides gras à chaîne courte (AGCC),10 et l’absence de ces AGCC peut entraîner une diminution de la fonction de barrière intestinale11. Ensuite, lorsque de nombreux agents pathogènes conditionnels et leurs métabolites dans le tractus intestinal traversent la barrière et stimulent la réponse immunitaire, il se forme une « fuite intestinale », qui peut affecter l’apparition et le développement de la maladie.12 Ceci peut être soutenu par l’étude de Yu et al, qui a montré qu’il y avait une diminution significative des Firmicutes chez les souris déprimées.13 Une autre étude a également trouvé une corrélation significative entre les changements de comportement induits par le stress chez les souris et le désordre des Firmicutes dans le microbiote intestinal.14 Chez les patients atteints de maladies inflammatoires de l’intestin (MICI), la quantité de Faecalibacterium prausnitzii dans les Firmicutes est minimale, et la diminution de la proportion de bactéries a été associée à la diminution de la fonction de protection de la muqueuse intestinale.15 Ces études suggèrent que les Firmicutes, en tant que facteur de protection de l’intestin, méritent d’être explorés davantage.
On peut observer que les Firmicutes et les Bacteroidetes sont encore deux axes majeurs dans les études humaines liées au microbiote intestinal et à la dépression. À différents niveaux, certaines différences dans le microbiote intestinal ont été mises en évidence entre les patients et le groupe témoin sain (HC), mais les résultats des études sur les Firmicutes sont incohérents. Dans l’étude de Jiang et al,16 on a constaté une diminution significative des Firmicutes. Cependant, dans trois autres études, il n’y avait pas de différence évidente entre les Firmicutes au niveau de l’embranchement.6 En outre, certaines bactéries associées aux Firmicutes ont fortement diminué à des niveaux inférieurs, tandis que d’autres ont affiché une certaine augmentation. L’incohérence de ces résultats peut être due aux facteurs suivants : 1) Le groupe de référence HC n’était pas entièrement normal. 2) L’état de santé individuel des patients recrutés était différent. 3) L’âge des patients variait dans ces études. 4) Les effets des traitements connexes. 5) Les différences de régime entre les symptômes typiques et les symptômes atypiques de la dépression. Afin d’explorer une corrélation plus certaine entre le trouble des Firmicutes et l’apparition et le développement de la dépression, nous avons ajusté les critères d’inclusion pour mieux limiter l’interférence possible des facteurs mentionnés ci-dessus sur le microbiote intestinal afin d’éviter l’incohérence apparue dans les études précédentes. Nous visons à clarifier les changements de Firmicutes chez les patients atteints de dépression et leurs effets connexes.
Matériels et méthodes
Participants
Cette étude a été approuvée par le comité d’éthique du Sixième hôpital de l’Université de Pékin et de l’Hôpital de médecine traditionnelle et occidentale chinoise de Pékin. Les informations cliniques ont été recueillies à l’hôpital de médecine traditionnelle et occidentale de Pékin. Tous les sujets ont signé leur consentement éclairé écrit avant de participer. Les informations cliniques et la collecte d’échantillons ont été effectuées après avoir obtenu le consentement éclairé de tous les sujets, et l’ensemble des procédures étaient conformes aux directives de la Déclaration d’Helsinki.
Nous avons recruté des sujets en suivant un critère d’inclusion remanié avec émendation par rapport aux études précédentes.6,8,16-18 Certains ajustements ont été effectués en fonction des normes médicales spécifiques de la région de Pékin. Du 30 mars au 30 juin 2018, nous avons recruté 30 patients atteints de dépression, parmi lesquels 27 répondaient aux critères de l’étude et formaient le groupe des troubles dépressifs majeurs (TDM) ; puis 27 sujets sains ont été sélectionnés comme groupe HC en fonction de l’âge et du sexe du groupe TDM. Les deux groupes sont des résidents chinois Han vivant à Pékin depuis longtemps, sans habitudes alimentaires particulières et leur IMC est compris entre 18 et 30 kg/m2. Le groupe MDD répondait aux critères diagnostiques de la CIM-10 MDD ; ils en étaient au premier épisode et sans traitement antidépresseur systémique. Les épisodes dépressifs provoqués par un abus organique et de substances et ceux présentant des caractéristiques atypiques ont été exclus. Le groupe HC a été évalué par deux médecins traitants certifiés afin d’exclure toute autre maladie mentale.
En outre, en examinant attentivement les approches appliquées dans des recherches antérieures,19 nous avons également imposé des limites plus strictes aux critères d’exclusion. Nous avons examiné les données médicales antérieures fournies par les sujets et aucun des sujets suivants n’a été inclus dans cette étude : 1) souffrant de toute autre maladie chronique susceptible d’affecter la stabilité du microbiote intestinal, comme l’hypertension, le diabète sucré, le syndrome métabolique, l’immunodéficience, les maladies auto-immunes, le cancer, les MII, la diarrhée au cours des 3 derniers mois ; 2) des médicaments affectant le microbiote intestinal ont été utilisés au cours des 6 derniers mois, notamment des antibiotiques, des glucocorticoïdes, des cytokines, de fortes doses de probiotiques et d’agents biologiques, etc ; 3) une gastroscopie, une coloscopie ou un repas baryté dans le tube digestif ont été réalisés au cours des 6 derniers mois ; 4) les personnes ayant subi une chirurgie gastro-intestinale majeure (cholécystectomie, appendicectomie et résection du tractus intestinal) au cours des 5 dernières années ; 5) les personnes dont les mouvements sont limités en raison d’une maladie physique ou mentale majeure ; 6) les personnes ayant connu des changements alimentaires importants au cours des 6 derniers mois ; et 7) les femmes en gestation.
Collecte d’informations cliniques
Nous avons recueilli les informations générales de tous les sujets par le biais de questionnaires. Les informations générales comprennent l’âge, le sexe, la race, la taille, le poids, les antécédents médicaux, l’histoire des médicaments, l’histoire du tabagisme et l’histoire de la consommation d’alcool.
Amplification et séquençage de l’ARNr 16S
Les échantillons fécaux des participants ont été mis dans des récipients stériles par eux-mêmes et collectés au centre fécal par un spécialiste. Les 54 échantillons fécaux frais ont été conservés à -80°C avant l’extraction de l’ADN. L’ADN a été extrait de 200 mg d’échantillon fécal à l’aide du kit PowerSoil DNA (Missouri Biotechnology Association, Jefferson, MO, USA) et en suivant les instructions du fabricant. La région V3-V4 de l’ARNr 16S a été amplifiée et observée sous les paires d’amorces universelles 341F (5′-GGACTACHVGGGTWTCTAAT-3′) et 805R (5′-ACTCCTACGGGAGGCAGCAG-3′) par KAPA HiFi HotStart ReadyMix (KAPA Biosystems, Inc., Wilmington, MA, USA). Des codes-barres uniques de 8 nt ont été ajoutés aux amorces dans les différents échantillons. La PCR a été réalisée dans des conditions de cycle : 95°C pendant 5 minutes, 20 cycles de 98°C pendant 20 secondes, 58°C pendant 30 secondes, 72°C pendant 30 secondes et 72°C pendant 5 minutes. Nous avons ajouté 10 pmol d’amorces et 100 ng de templates aux réactions PCR de 50 μL, puis la PCR a été réalisée en triplicat et les produits PCR ont été regroupés. Le kit d’extraction de gel QIAquick (QIAGEN, Hilden, Allemagne) a été utilisé pour sélectionner les segments d’ADN de taille appropriée. Tous les segments d’ADN sélectionnés ont été séquencés en mode paired-end à l’aide d’Illumina HiSeq2500 à l’Institut de bioinformatique Novogene, Beijing, Chine.
Analyses statistiques
Analyse démographique
Le progiciel statistique SPSS 23.0 pour Windows a été utilisé pour l’analyse des données. Les données démographiques et les caractéristiques cliniques ont été comparées entre les groupes. Les variables continues ont été réalisées par le test t des échantillons indépendants. Le niveau de signification a été fixé à 0,05 (bilatéral).
Analyse des données de séquençage
Les lectures brutes ont été démultiplexées en utilisant seqtk (https://github.com/lh3/seqtk). Les lectures pair-end ont été fusionnées à l’aide de FLASH et la qualité filtrée à l’aide de Trimmomatic : les paires avec >15 nt de chevauchement ont été fusionnées ;20,21 les séquences fusionnées ont été élaguées lorsque le score de qualité moyen sur la fenêtre de 4 bases était <20, et les séquences contenant des bases ambiguës ou <400 pb ont été supprimées. Toutes les séquences qualifiées ont été regroupées et les unités taxonomiques opérationnelles (OTU) ont été choisies à l’aide du script pick_open_reference_otus.py de QIIME 1.9.1,22 et les chimères ont été supprimées en alignant les séquences sur la base de données de référence « gold » à l’aide de UCHIME. Les séquences d’OTUs ont été assignées à la taxonomie en utilisant assign_taxonomy.py de QIIME. Toutes les séquences représentatives (OTUs) ont été mises en correspondance avec la base de données Greengenes23 en utilisant l’algorithme UCLUST avec 97% d’identité.24 Les séquences représentatives ont été alignées par mafft,25 et l’arbre phylogénétique a été généré par FastTree en utilisant QIIME.26 Les singletons et les OTUs qui n’apparaissent que dans un seul échantillon ont été supprimés, et le tableau des OTUs a été raréfié à l’aide de QIIME.
Les valeurs de diversitéACE, Chao1 et Shannon ont été calculées à l’aide de vegan,27 et les tests statistiques ont été effectués à l’aide de R.28 La diversité phylogénétique de Faith a été analysée à l’aide de alpha_diversity.py et compare_alpha_diversity.py de QIIME. Les distances Unifrac non pondérées et pondérées ont été calculées à l’aide de beta_diversity.py de QIIME, et l’analyse des coordonnées principales (PCoA) a été effectuée à l’aide de R. Le test de signification de la diversité phylogénétique de Faith a été effectué à l’aide du test de permutation de Monte Carlo dans QIIME, et tous les autres tests de signification ont été effectués à l’aide du test de Wilcoxon dans R.
Les biomarqueurs taxonomiques des groupes HC et MDD ont été analysés en utilisant LEfSe (linear discriminant analysis Effect Size), et les taxons avec une valeur P <0,01 et un score LDA >2,0 ont été choisis comme biomarqueurs. Le profilage fonctionnel du métagénome a été prédit à l’aide de PICRUSt,29 et les OTU de novo ont été supprimés avant la prédiction du profilage fonctionnel conformément au manuel de PICRUSt. Les KO (orthologie KEGG) et les voies prédites ont été analysées à l’aide de STAMP,30 et la valeur P <0.01 a été utilisée pour repérer les KO et les voies différentielles entre les échantillons de HC et de MDD.
Résultats
Données démographiques et caractéristiques cliniques des sujets
Nous avons recruté au total 54 sujets, dont 27 patients atteints de MDD et 27 HC ; les deux groupes avaient le même ratio hommes/femmes de 7:20. L’âge moyen du groupe de patients était de 48,7±12,8 et celui des HC de 42,3±14,1. Comme le montre le tableau, il n’y avait pas de différence significative dans l’âge, la taille, le poids et l’IMC entre les deux groupes (tableau 1).
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Tableau 1 Caractéristiques démographiques et cliniques |
Cueillette des UOT
Les paires de lectures de séquençage brutes des échantillons vont de 11 015 à 1 035 838, et la longueur des lectures est de 250 pb. Après la fusion des paires de lectures, le filtrage de qualité et le regroupement des OTU, les séquences disponibles des échantillons sont comprises entre 3 505 et 662 238. Le taux d’utilisation des lectures totales est de 52,26%. Après la sélection des OTU et l’affectation taxonomique, 2 888 OTU ont été sélectionnées à partir de toutes les séquences, et 183 taxons connus ont été identifiés.
Diversité du microbiote intestinal inférieur chez les patients MDD
Nos résultats montrent que les indices de diversité alpha des HC sont plus élevés que ceux des patients MDD (Figure 1). Les indices de diversité Chao1 et ACE peuvent être utilisés pour évaluer la richesse en espèces des échantillons. Ces deux indices sont significativement plus élevés chez les HC que chez les MDD (P<0.0008, test de Wilcox), ce qui indique que les espèces sont plus riches chez les personnes en bonne santé. L’indice de Shannon peut être utilisé pour estimer la régularité et la richesse des espèces de l’échantillon, qui est significativement plus élevé dans les échantillons HC que dans les échantillons MDD (P=0.003, test de Wilcox), indiquant que les personnes en bonne santé ont une plus grande diversité d’espèces. L’indice de diversité phylogénétique de Faith peut être utilisé pour estimer la diversité phylogénétique des espèces au sein d’un échantillon, et cet indice est également significativement plus élevé dans les échantillons HC que dans les échantillons DDM (P=0,04, test de permutation de Monte Carlo). Tous ces éléments indiquent qu’il y a une diminution significative de la diversité du microbiote intestinal chez les personnes atteintes de TDM par rapport aux personnes atteintes d’HC. Le diagramme PCoA basé sur la distance Unifrac pondérée montre également que les échantillons du TDM et de l’HC sont manifestement différents dans le profil de la communauté (Figure 2). Après attribution taxonomique, l’abondance relative des Bacteroides et des Firmicutes sont les deux phyla les plus élevés dans les échantillons de HC et de DDM, qui totalisent ensemble une abondance relative de 92% dans les échantillons de HC et de 90% dans les échantillons de DDM (Figure 3A). Une autre différence majeure entre les échantillons HC et DDM est le pourcentage du phylum Firmicutes (Figure 3B). L’abondance relative moyenne des Firmicutes dans les échantillons HC est de 43,46%, alors qu’elle n’est que de 28,72% dans les échantillons DDM (P=0,00016, test de Wilcox).
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Figure 1 Diversité alpha des échantillons HC et DDM. |
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Figure 2 Diversité bêta de HC et MDD. |
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Figure 3 Taxons au niveau du phylum de HC et MDD. |
Les biomarqueurs taxonomiques dans HC sont tous issus des Firmicutes
Au total, il y a 13 biomarqueurs taxonomiques trouvés avec une valeur P <0.01 (test de Kruskal-Wallis) et un score LDA (log 10) >2,0, et parmi lesquels sept sont enrichis dans l’HC et six sont enrichis dans le MDD (Figure 4). Les six biomarqueurs de l’HC sont tous issus de Firmicutes, dont Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, Coprococcus, Blautia, Clostridiaceae et Dorea. Les six biomarqueurs enrichis en DDM proviennent de protéobactéries (Oxalobacter et Pseudomonas) et de Firmicutes (Parvimonas, Bulleidia, Peptostreptococcus et Gemella).1 Cela suggère que les Firmicutes sont le phylum le plus important qui est corrélé à la dépression.
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Figure 4 Biomarqueurs taxonomiques dans l’HC et le MDD. |
Prédiction du profilage fonctionnel
Il existe onze voies KEGG enrichies dans le MDD (P<0.01, test t de Welch), notamment la biosynthèse des lipopolysaccharides, la biosynthèse de l’ubiquinone et d’autres terpénoïdes-quinones, la dégradation des glycosaminoglycanes, la biosynthèse des glycosphingolipides, la dégradation du toluène, les antigènes cellulaires, la digestion et l’absorption des protéines, la biosynthèse des hormones stéroïdes, le métabolisme de l’acide lipoïque. Six voies sont enrichies en HC, dont la sporulation, les protéines de motilité bactérienne, la chimiotaxie bactérienne, la dégradation du nitrotoluène, la germination, la synthèse et la dégradation des corps cétoniques (Figure 5). Ces modifications du microbiote chez les patients atteints de TDM et les effets sur les métabolites pourraient être explorés plus avant dans des études futures.
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Figure 5 Voies KEGG différentielles prédites dans l’HC et le TDM. |
Discussion
Les Firmicutes représentent environ 40 % à 65 % du microbiote du côlon ou des matières fécales. Selon les résultats du séquençage antérieur de l’ARNr 16S, la flore d’abondance dominante comprend trois clusters majeurs de Clostridium (IV, IX et XIV), tandis que d’autres clusters ont une abondance plus faible.10 Dans notre étude, elle montre que le contenu global des Firmicutes chez les patients atteints de dépression était significativement plus faible que celui du groupe sain ; ceci est cohérent avec les résultats de Jiang et al.16. Au niveau des genres, les genres significativement réduits de Firmicutes se répartissent principalement en trois familles, qui sont les Faecalibacterium des Ruminococcaceae et les Dorea, tandis que les Coprococcus des Lachnospiraceae présentent la différence la plus significative (P<0,001). Ces genres appartiennent respectivement au cluster IV et XIVa de Clostridium et peuvent métaboliser divers substrats glucidiques pour former divers AGCS tels que l’acétate, le butyrate et le lactate.10 La réduction de ces bactéries liées à la fermentation entraîne une diminution de la production d’AGCS, ce qui entraîne à son tour un dysfonctionnement de la barrière intestinale.11 Cette fonction de barrière naturelle est affaiblie, de multiples substances antigéniques sont exposées, et la faiblesse du tractus intestinal devient la source d’une inflammation.
Des études antérieures ont souligné que les AGCS produits dans l’intestin jouent un rôle important dans l’amélioration des maladies inflammatoires chroniques et la promotion des cellules épithéliales coliques. Il a été rapporté que les AGCS peuvent inhiber la production de cytokines pro-inflammatoires, augmenter l’expression de l’IL-10, activer les cellules T régulatrices (Tregs) et atténuer l’inflammation colique.31,32 Les AGCS comprennent principalement l’acétate, le propionate et l’acide butyrique, qui ont des effets significatifs sur la prolifération, la différenciation et le métabolisme des cellules épithéliales intestinales. Parmi eux, le butyrate peut non seulement fournir de l’énergie à l’épithélium long mais aussi renforcer la barrière de défense du côlon. En outre, l’acide butyrique peut également jouer un rôle dans l’inhibition du cycle cellulaire, l’induction de la mort cellulaire programmée et la différenciation cellulaire dans divers types de cellules. Des preuves récentes suggèrent que le butyrate et le propionate sont les clés de la régulation de la production de Foxp3+ des Tregs, alors que les Tregs jouent un rôle important dans la suppression des réponses inflammatoires.33 Comme la plupart des bactéries qui produisent de l’acide butyrique appartiennent aux Firmicutes,11 avec la diminution des Firmicutes, ces facteurs de protection sont affaiblis, et le corps est davantage exposé au risque d’inflammation.
Un certain nombre d’études ont indiqué que les cytokines et l’inflammation sont étroitement liées aux symptômes dépressifs chez les patients souffrant de dépression. Il a été suggéré que la dépression peut être considérée comme un groupe de symptômes causés par l’inflammation périphérique et une réponse à l’inflammation.34,35 Une méta-analyse suggère que la concentration d’IL-6 et de TNF-α dans le sang est significativement élevée dans la dépression sans aucune maladie physique.36 Un grand nombre d’études longitudinales ont montré que les cytokines exogènes peuvent aggraver les symptômes de la dépression.37De même, l’injection d’endotoxine lipopolysaccharide ou d’un vaccin apparenté peut augmenter à la fois les concentrations de cytokines pro-inflammatoires et les symptômes dépressifs.42-44 Dans l’étude sur les souris de Zhang et al, il a été constaté une diminution significative des Firmicutes dans le modèle de stress lié à la défaite sociale, tandis que le changement des protéobactéries n’était pas significatif. Ils ont également constaté que l’injection intraveineuse de MR16-1 induit des effets antidépresseurs en normalisant la composition altérée du microbiome intestinal.45 Ceci est cohérent avec notre conclusion.
En outre, certains processus immunitaires à médiation cellulaire peuvent également être impliqués dans le développement de la dépression46. Deux méta-analyses ont indiqué qu’il existe de multiples activations des voies immunitaires cellulaires chez les patients atteints de dépression.36,47 Bien qu’il n’y ait actuellement aucune preuve directe que l’inflammation de bas grade chez les patients dépressifs provient de l’intestin, il y a de plus en plus de preuves que le microbiote intestinal est important dans la cause de ce processus inflammatoire. Bien que certaines études précliniques et cliniques aient confirmé les effets positifs de la supplémentation en probiotiques sur les symptômes dépressifs, une méta-analyse a montré que la supplémentation en probiotiques a un effet global non significatif sur l’humeur.48 Par conséquent, il est encore nécessaire de clarifier davantage les changements du microbiote intestinal dans la dépression, ce qui pourrait aider le supplément ciblé à obtenir un meilleur effet.
En conclusion, notre étude a révélé qu’il existe un trouble important du microbiote intestinal chez les patients atteints de dépression, dans lequel les Firmicutes ont diminué de manière significative. Les défauts des Firmicutes peuvent conduire à la dépression de l’AGCS, ce qui peut être la base physiologique de l’inflammation de bas niveau de la dépression. À l’avenir, nous pouvons explorer davantage le rôle des Firmicutes dans la dépression par la méthode de la multiomique.
Limitation
Cette étude a encore quelques limites. Premièrement, la taille de l’échantillon que nous avons utilisé était comparativement petite en raison de la limite financière. Deuxièmement, bien que les résultats de cette étude soutiennent que le microbiote intestinal joue un rôle dans le développement de la dépression, nous sommes actuellement incapables d’enquêter sur la façon exacte dont le microbiote intestinal a changé avec ce processus. Dans une étude future, les changements du microbiote intestinal devraient être observés plus en détail dans les groupes à haut risque tout au long du développement possible des symptômes. Troisièmement, il manque des indicateurs inflammatoires pertinents dans cette étude. Enfin, bien que nous ayons soigneusement sélectionné les sujets afin de réduire l’influence des facteurs connexes sur le microbiote intestinal, certains facteurs de confusion, tels que le régime alimentaire, doivent encore être mieux contrôlés ou évalués. En outre, les symptômes atypiques de la dépression, tels que la gourmandise et la somnolence, pourraient également avoir un impact potentiel sur le microbiote intestinal, ce qui demande une classification plus détaillée de la dépression dans les recherches futures.
Remerciements
Nous remercions tous les sujets qui ont participé à cette étude. Tous les coûts de cette étude sont autofinancés.
Divulgation
Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêts dans ce travail.
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