En raison de la capacité de l’ARN shR à fournir un silencieux génique spécifique et durable, il y a eu un grand intérêt pour l’utilisation de l’ARN shR pour les applications de thérapie génique. Trois exemples de thérapies basées sur le shRNA sont discutés ci-dessous.
Gradalis, Inc. a développé le vaccin FANG, qui est utilisé dans le traitement des cancers avancés. FANG repose sur un shRNA bifonctionnel (bi-shRNA) contre les facteurs de croissance transformants (TGF) β1 et β2 immunosuppresseurs. Des cellules tumorales autologues ont été prélevées chez des patients et un plasmide codant pour le shRNA bifonctionnel et le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GMCSF) a été introduit ex vivo par électroporation. Ces cellules ont ensuite été irradiées et réinjectées au patient.
Marina Biotech a développé le CEQ508 qui est utilisé pour traiter la polypose adénomateuse familiale. CEQ508 utilise un vecteur bactérien pour délivrer un shRNA contre la β-caténine.
Gradalis, Inc. a développé un shRNA-STMN1 bifonctionnel (pbi-shRNA STMN1), qui est utilisé pour traiter les cancers avancés et/ou métastatiques. Ce pbi-shRNA STMN1 est dirigé contre la stathmine 1 et est délivré de manière intratumorale par la technologie lipoplex (LP) de la vésicule bilamellaire invaginée (BIV).
Plusieurs défis se posent généralement aux thérapeutiques basées sur les shRNA. Le défi le plus important est la livraison. shRNA est généralement livré par l’utilisation d’un vecteur, et bien qu’ils soient généralement efficaces, ils posent des problèmes de sécurité importants. En particulier, les approches de thérapie génique à base de virus se sont révélées dangereuses lors d’essais cliniques antérieurs. Dans la première génération de thérapie génique rétrovirale, certains patients traités avec des vecteurs viraux pour le syndrome de Wiskott-Aldrich ont développé une leucémie aiguë à cellules T. Il a été déterminé que cette leucémie avait été causée par l’utilisation d’un vecteur viral. Il a été déterminé que ce phénomène était dû à l’emplacement d’insertion du vecteur viral. La sursaturation potentielle du RISC est également un problème. Si le shRNA est exprimé à des niveaux trop élevés, la cellule pourrait ne pas être en mesure de traiter correctement l’ARN endogène, ce qui pourrait causer des problèmes importants. Un autre défi est la possibilité que le patient développe une réponse immunitaire contre la thérapie. Enfin, il pourrait y avoir des effets hors cible et le shRNA pourrait réduire au silence d’autres gènes involontaires. Pour développer avec succès de nouvelles thérapies à base de shRNA, tous ces défis doivent être pris en compte.