Agents cardiovasculaires
Les amines sympathomimétiques (épinéphrine, norépinéphrine, phényléphrine, dopamine, dobutamine, éphédrine et isoprotérénol) sont particulièrement sensibles aux interactions pharmacodynamiques entre médicaments. L’étendue et la signification de ces interactions dépendent de la sélectivité du médicament objet et du médicament précipitant pour les types de récepteurs adrénergiques. Les antagonistes β-adrénergiques antagonisent généralement les effets cardiaques et bronchodilatateurs des sympathomimétiques.70 Cependant, le propranolol et d’autres antagonistes β-adrénergiques non spécifiques (Tableau 118-6) peuvent renforcer la vasoconstriction produite par l’adrénaline. En conséquence, le patient peut présenter une hypertension et une bradycardie.79,80 Le labétalol possède une activité antagoniste α1-adrénergique et β-adrénergique non spécifique, qui produit une augmentation de la pression artérielle diastolique et une diminution de la fréquence cardiaque lorsqu’il est administré pendant une perfusion d’épinéphrine.79,80 Le métoprolol et peut-être d’autres antagonistes β1-cardiosélectifs ont des effets minimes sur la réponse pressive lorsqu’ils sont administrés en même temps que l’épinéphrine.79,80 D’autres classes de médicaments peuvent interagir avec les sympathomimétiques. Les antagonistes α-adrénergiques (par exemple, la phentolamine), lorsqu’ils sont ajoutés à un régime contenant un sympathomimétique, réduisent la vasoconstriction et atténuent l’augmentation de la pression artérielle70. Les antidépresseurs tricycliques (par exemple, l’imipramine) ont tendance à augmenter la réponse vasopressive aux sympathomimétiques comme l’épinéphrine et la norépinéphrine et aux catécholamines comme la phényléphrine. Il a été démontré que cet effet produisait une hypertension sévère et persistante chez les patients recevant de la phényléphrine.70,79,80 Les alcaloïdes de l’ergot peuvent potentialiser les effets vasopresseurs des sympathomimétiques ayant une activité α-adrénergique prononcée (par ex, épinéphrine, norépinéphrine, phényléphrine).70,79,80 Les antihistaminiques (diphénhydramine) et les antidépresseurs tricycliques ont tendance à inhiber le captage tissulaire de l’épinéphrine et de la norépinéphrine. Ils peuvent également augmenter la sensibilité des adrénorécepteurs à l’épinéphrine.70
Les anesthésiques généraux (par exemple, le sevoflurane) et les hydrocarbures halogénés (par exemple, l’halothane) ont tendance à augmenter l’irritabilité cardiaque et à sensibiliser le myocarde aux effets arythmogènes des sympathomimétiques. Des cas de tachycardie et d’arythmie (contractions ventriculaires prématurées et fibrillation) sont signalés lors d’administrations simultanées.70 L’atropine a également tendance à bloquer la bradycardie réflexe produite par l’épinéphrine, la norépinéphrine et la phényléphrine. Enfin, l’administration simultanée de dopamine et de phénytoïne intraveineuse (fosphénytoïne) produit de l’hypotension et de la bradycardie dans des rapports de cas et des études sur les animaux. L’état cardiovasculaire doit être surveillé de près lorsque ces médicaments sont administrés de façon concomitante.79,80
L’effet pharmacologique des vasodilatateurs, tels que le nitroprussiate de sodium, le minoxidil, l’hydralazine et le diazoxide, est augmenté par les antagonistes β-adrénergiques et les diurétiques. La diminution de la résistance vasculaire systémique et la réduction de la pression artérielle moyenne qui en résulte constituent des stimuli pour une augmentation compensatoire de l’activité du système nerveux sympathique. La normalisation de la pression artérielle au point de consigne est alors médiée par une augmentation de la contractilité cardiaque, une augmentation de la fréquence cardiaque et une stimulation de la voie rénine-angiotensine-aldostérone (RAA). Les antagonistes β-adrénergiques empêchent cette sortie sympathique et renforcent ainsi la réponse vasodilatatrice et hypotensive. Les diurétiques bloquent également la rétention de sodium compensatoire de la voie RAA et réduisent ainsi l’augmentation de la pression artérielle moyenne qui aurait été produite par l’expansion du volume plasmatique.186 D’autre part, la caféine augmente la sécrétion de rénine.187 La caféine peut atténuer la réponse hypotensive aux vasodilatateurs. L’association du nitroprussiate de sodium et du sildénafil peut produire des effets hypotenseurs additifs. Des études ont montré que le sildénafil était efficace dans le traitement de l’hypertension pulmonaire et des maladies pulmonaires chroniques en soins intensifs pédiatriques et néonatals.138,188 L’utilisation accrue de ce médicament, en particulier chez les patients cardiaques, a nécessité une surveillance renforcée des interactions potentielles. Le contact entre les molécules de nitroprussiate de sodium et les érythrocytes ou la paroi vasculaire entraîne la production d’oxyde nitrique. L’oxyde nitrique stimule ensuite le système de second messager guanosine monophosphate cyclique (GMPc) dans le muscle lisse vasculaire par activation de la guanylyl cyclase soluble. Le processus moléculaire d’augmentation des concentrations intracellulaires de GMPc se traduit par une vasodilatation et l’effet physiologique qui en résulte, à savoir une réduction de la pression artérielle. Le sildénafil augmente la réponse au GMPc par une inhibition sélective de la phosphodiestérase de type 5, l’enzyme qui catalyse la dégradation du GMPc. Par conséquent, le sildénafil peut réagir de manière similaire à d’autres médicaments (nitroglycérine, hydralazine) qui favorisent la génération d’une espèce d’oxyde nitrique. Cependant, des études préliminaires chez l’animal suggèrent que l’administration concomitante de sildénafil et de nitroglycérine n’entraîne pas d’effet réducteur de dose pour la nitroglycérine. Le sildénafil est métobolisé par les enzymes du cytochrome P450 3A4, ce qui entraîne un potentiel d’interaction important avec les inhibiteurs du CYP3A4. Les concentrations de sildénafil ont été augmentées jusqu’à 182 % lors de l’association avec l’érythromycine.189 Il est recommandé de surveiller étroitement les patients afin de détecter une augmentation des effets hypotenseurs du sildénafil si l’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4, tels que les macrolides, la cimétidine ou les antifongiques azolés, ne peut être évitée. Bien que le mécanisme d’action ne soit pas clair, l’administration concomitante d’indométhacine et d’hydralazine peut réduire l’effet hypotenseur de l’hydralazine.190
Les médicaments antiarythmiques amiodarone, disopyramide et quinidine sont des substrats de l’isoforme CYP3A4 du système enzymatique P450. Les concentrations plasmatiques de ces antiarythmiques peuvent augmenter et produire des effets indésirables lorsqu’ils sont associés à des inhibiteurs du CYP3A4 tels que les antibiotiques macrolides (clarithromycine, érythromycine, azithromycine), les antifongiques azolés (fluconazole, itraconazole, kétoconazole, voriconazole) et d’autres inhibiteurs divers tels que la ciclosporine, les inhibiteurs calciques (diltiazem et vérapamil) et le jus de pamplemousse. Inversement, les taux plasmatiques diminuent lorsque le traitement est associé à des médicaments connus pour être des inducteurs enzymatiques, notamment le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne, l’oxcarbazépine, la primidone et la rifampicine. Les antiarythmiques flécaïnide, mexilétine et propafénone sont des substrats du CYP2D6. Un traitement concomitant avec des inhibiteurs enzymatiques du CYP2D6, notamment l’amiodarone, la cimétidine, la diphénhydramine, la fluoxétine, la paroxétine, l’halopéridol, la propafénone et la quinidine, pourrait entraîner une toxicité.79,80
En tant que substrat de la Pgp, la digoxine présente une clairance rénale et non rénale réduite lorsqu’un inhibiteur de la Pgp est ajouté au régime médicamenteux. Les taux plasmatiques de digoxine peuvent doubler ou quadrupler, exigeant une surveillance étroite de la toxicité de la digoxine. Les inhibiteurs de la Pgp incluent l’amiodarone, la clarithromycine, la ciclosporine, le diltiazem, l’érythromycine, le kétoconazole, l’itraconazole, la propafénone, la quinidine et le vérapamil.79,80
Les interactions pharmacodynamiques avec les médicaments qui modulent la conduction du nœud auriculo-ventriculaire (AV) peuvent produire des effets indésirables cliniquement significatifs, qui incluent un bloc cardiaque, une bradycardie et d’autres arythmies. Les traitements concomitants avec les agents antiarythmiques, les antagonistes des canaux calciques et les antagonistes β-adrénergiques doivent être étroitement surveillés, voire réévalués.191 Les patients présentant des déséquilibres électrolytiques graves peuvent être sensibles aux toxicités de la digoxine. L’hypokaliémie, l’hypomagnésémie et l’hypercalcémie sont toutes des conditions qui peuvent être induites par des médicaments. Par conséquent, les médicaments peuvent interagir avec la digoxine de manière indirecte en modifiant l’homéostasie des électrolytes. Les diurétiques de l’anse, les diurétiques thiazidiques, l’amphotéricine B, les corticostéroïdes, les laxatifs et le polystyrène sulfonate de sodium peuvent contribuer à la toxicité de la digoxine.70
Les antagonistes des canaux calciques ont été impliqués dans plusieurs interactions médicamenteuses pharmacocinétiques courantes impliquant les substrats du CYP3A. De plus, les inhibiteurs du CYP3A peuvent provoquer des interactions significatives avec les antagonistes des canaux calciques. Ces interactions peuvent entraîner une baisse de la pression artérielle diastolique, une augmentation de la fréquence cardiaque et d’autres effets secondaires liés à la vasodilatation.192-196 Les inducteurs du CYP3A4 sont impliqués dans la réduction de l’efficacité des antagonistes du calcium.191 Le dropéridol affecte la repolarisation cardiaque, prolonge l’intervalle QT/QTc et, lorsqu’il est administré simultanément avec des antagonistes des canaux calciques, augmente le risque d’allongement de l’intervalle QT/QTc, de torsades de pointes et d’arrêt cardiaque.197 L’administration concomitante de fentanyl et de nicardipine peut entraîner une hypotension sévère.198 Il est nécessaire d’être conscient des interactions médicamenteuses potentielles lors de l’administration d’antagonistes des canaux calciques.
Les antagonistes β-adrénergiques sont associés à une variété d’interactions médicamenteuses pharmacodynamiques et pharmacocinétiques. L’utilisation concomitante d’un antagoniste β-adrénergique et du vérapamil ou du diltiazem peut entraîner des effets inotropes négatifs additifs et potentialiser les anomalies de conduction.199,200 Le retrait brusque de la clonidine lorsqu’elle est utilisée de façon concomitante avec un antagoniste β-adrénergique peut exagérer les symptômes d’hypertension de rebond associés au retrait de la clonidine.201-203 Le mécanisme probable de cette interaction est un agonisme α-adrénergique sans opposition. L’utilisation d’amiodarone avec des antagonistes β-adrénergiques potentialise la bradycardie, l’arrêt sinusal et le bloc AV.198 On a noté que l’anesthésie au fentanyl en association avec des antagonistes β-adrénergiques et des antagonistes des canaux calciques provoquait une hypotension.198a
Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ont été impliqués dans une variété d’interactions médicamenteuses. Les perturbations électrolytiques sont une source majeure de complications de ces interactions médicamenteuses. Les diurétiques d’épargne potassique (spironolactone) en association avec les IEC provoquent des augmentations des taux de potassium sérique.204 Le nesiritide, un médicament souvent utilisé pour traiter l’insuffisance cardiaque décompensée, peut supprimer le système rénine-angiotensine-aldostérone ; il est donc important de surveiller les patients en cas d’hypotension sévère lors de l’administration simultanée de ce médicament avec les IEC205.
Les diurétiques à boucle induisent une hypokaliémie et une hypomagnésémie et, lorsqu’ils sont administrés de façon concomitante avec le dropéridol, peuvent précipiter un allongement de l’intervalle QT.197 De plus, le furosémide peut produire une toxicité digitalique lorsqu’il est administré de façon concomitante avec un traitement digitalique par ce même mécanisme.141,207 Il existe un risque accru de néphrotoxicité et d’ototoxicité lorsque le furosémide et les aminosides sont administrés de façon concomitante.208