Les scientifiques de l’Institut des cellules souches de Harvard offrent un nouvel espoir aux 30 000 Américains qui vivent avec une maladie paralysante et mortelle sans cause connue.
Le joueur de première base des Yankees de New York, Lou Gehrig, connaît une saison médiocre en 1939. Connu pour son nombre record de home runs et sa participation à des matchs parfaits, celui que l’on surnomme le « cheval de fer » avait soudainement du mal à garder son équilibre et à attraper les balles volantes. On a rapidement diagnostiqué chez Gehrig une maladie rare, tardive et mortelle qui allait porter son nom.
La maladie de Lou Gehrig, plus connue sous le nom de sclérose latérale amyotrophique (SLA), est une affection neurodégénérative qui entraîne la dégradation des neurones moteurs du cerveau et de la moelle épinière. Les personnes atteintes de SLA peuvent ressentir une faiblesse dans leurs membres, suivie d’une paralysie rapide et progressive qui conduit à une insuffisance respiratoire. Chaque année, plus de 5 000 Américains reçoivent un diagnostic de SLA, qui touche principalement les personnes âgées de 40 à 70 ans. La cause de la SLA est largement inconnue et il n’existe actuellement aucune thérapie efficace.
Une maladie complexe
Plusieurs facteurs contribuent à la difficulté de trouver des thérapies efficaces pour la SLA. Quatre-vingt-dix pour cent des cas sont sporadiques, ce qui signifie qu’ils sont causés par une combinaison de mutations génétiques et/ou de variables environnementales présumées. Seuls dix pour cent des cas de SLA sont causés par des formes héréditaires de gènes connus. Cette diversité de causes potentielles signifie que toute thérapie ne serait efficace que sur un certain sous-ensemble de patients. En outre, jusqu’à récemment, il n’y avait pas non plus de moyen de tester si un médicament fonctionnerait même sur les motoneurones, les cellules affectées dans la SLA, parce qu’ils ne pouvaient pas être obtenus en grand nombre.
Cellular Insights
Les scientifiques de l’Institut des cellules souches de Harvard (HSCI) sont des leaders dans la recherche d’une thérapie efficace contre la SLA. Le rythme accéléré des avancées dans la biologie des cellules souches à l’HSCI a permis la production de millions de neurones moteurs générés à partir de cellules souches embryonnaires de souris dérivées de modèles de maladie génétique de la SLA, ainsi que de cellules souches embryonnaires humaines normales.
Dans un bond en avant pour le domaine, les scientifiques de l’HSCI ont également dérivé des cellules souches pluripotentes induites humaines – des cellules matures qui sont manipulées pour revenir à un état de cellules souches – à partir de la peau et du sang de patients atteints de SLA. Cette réalisation signifie que la maladie peut être étudiée dans une boîte de culture de laboratoire remplie des cellules responsables de cette condition dévastatrice, permettant aux scientifiques de l’HSCI d’identifier de nouvelles thérapies pour la SLA.
Les neurones moteurs humains dérivés de patients atteints de SLA ont été utilisés par Kevin Eggan, PhD, membre principal de la faculté de l’HSCI, pour glaner de nouvelles informations sur le développement et la progression de la maladie. Son groupe a découvert un signal toxique produit par des cellules neuronales accessoires – appelées cellules gliales – qui compromet la survie des motoneurones chez les patients atteints de SLA, une caractéristique de la maladie jusqu’alors non appréciée.
Un nouveau modèle de découverte de médicaments
En outre, l’investissement de l’HSCI dans le Centre de dépistage thérapeutique a permis de cribler plusieurs candidats médicaments pour la SLA. Lee Rubin, PhD, membre du comité exécutif de l’HSCI, a identifié deux petites molécules et leurs voies de signalisation cibles qui favorisent la survie des motoneurones humains dérivés de patients atteints de SLA. Ensemble, les membres des laboratoires Rubin et Eggan ont mis au point une méthode permettant d’établir le profil de ces composés candidats, ainsi que celui de candidats cliniques antérieurs, sur un panel de soixante populations de motoneurones dérivées de cellules cutanées individuelles de patients atteints de SLA et de cellules témoins. Grâce à ce que l’on appelle un « essai clinique in vitro », ces scientifiques de l’HSCI espèrent pouvoir identifier les composés qui fonctionnent sur le plus grand nombre de patients, ainsi que les sous-ensembles de patients qui répondent le mieux aux candidats médicaments sélectionnés.
Les données préliminaires sur les composés profilés par les laboratoires Rubin et Eggan sont cohérentes avec l’efficacité connue des thérapies actuelles de la SLA, et suggèrent en outre que les deux composés candidats de l’HSCI sont très actifs en comparaison. Si ce test s’avère être un modèle de développement de médicaments et qu’il est réellement prédictif de la réponse clinique, il aura des implications profondes pour augmenter considérablement l’efficacité avec laquelle des thérapies efficaces pour des maladies complexes sont découvertes et développées, étendant ainsi les implications de ce travail bien au-delà de la SLA.